Эффективность гормональной терапии и радиотерапии при аденокарцinoma предстательной железы

Гормональная терапия является важным компонентом в лечении аденокарциномы предстательной железы, особенно на стадии модуляции роста опухоли и снижения ее агрессивности. Она направлена на блокирование действий андрогенов, что помогает замедлить прогрессирование заболевания и улучшить результаты последующей радиотерапии.

Совместное применение гормональной терапии и радиотерапии может значительно повысить эффективность лечения, особенно у пациентов с высоким риском рецидива. Однако важно учитывать индивидуальные особенности пациента и тщательно планировать курс терапии для достижения наилучших результатов и минимизации побочных эффектов.

Аденокарцинома предстательной железы занимает одно из ведущих мест среди раковых заболеваний у мужчин. Это злокачественное образование, которое развивается медленно. В результате негативного воздействия различных факторов в клетках железистой ткани происходят изменения, как морфологического, так и функционального характера.

В условиях этих процессов наблюдается стремительное деление поврежденных клеток, при этом естественный процесс их уничтожения (апоптоз) нарушается, что способствует росту опухоли, которая начинает infiltrировать близлежащие структуры. Рак предстательной железы может затрагивать одну или обе доли железы.

На начальных этапах заболевания симптомы могут отсутствовать. Однако со временем увеличивающаяся опухоль начинает сдавливать уретру, что приводит к ухудшению потока мочи во время мочеиспускания: струя становится слабой и прерывистой, есть необходимость прилагать усилия для опорожнения мочевого пузыря. Ночные позывы к мочеиспусканию становятся обычным делом. В дальнейшем возникают боли в промежности, которые могут иррадиировать в область лобка, а также развиваться эректильная дисфункция.

Классификация

В зависимости от морфологии, существуют различные типы опухоли, чаще всего выявляется ацинарная аденокарцинома предстательной железы. Также опухоли отличаются по степени злокачественности, в зависимости от гистологии, аденокарцинома предстательной железы может быть высоко (G1)-, умеренно (G2)- и низкодифференцированной (G3-G4).

Степень дифференцировки опухоли важна для оценки вероятности ее раннего метастазирования. Низкодифференцированные формы аденокарциномы имеют склонность к быстрому распространению, образуя метастазы в различных органах, таких как мочевой пузырь, прямая кишка или кости. В отличие от этого, высокодифференцированная аденокарцинома предстательной железы имеет более благоприятный прогноз. Как и для других злокачественных образований, для аденокарциномы простаты выделяют несколько стадий, чаще всего используются критерии классификации TNM, основывающиеся на размере первичной опухоли, ее локализации, распространении за пределы капсулы, прорастании в соседние ткани и метастазировании в другие органы.

Чтобы определить наличие метастазирования в другие органы, могут понадобиться другие обследования, например, УЗИ органов таза и брюшной полости, рентгенография для исключения метастазирования в легкие, кости, остеосцинтиграфия и т.д.

Типы гормонотерапии

Лечение рака предстательной железы включает три типа гормонотерапии, которые могут применяться как отдельно, так и в комбинации.

• Агонисты лютеинизирующего гормона (LHRH) угнетают сигнал гипофиза, который провоцирует выработку тестостерона яичками. Примеры таких препаратов — лепролид (Lupron®) и гозерелин (Zoladex®), которые вводятся в виде инъекций раз в месяц или каждые 3, 4, или 6 месяцев.
• Антиандрогены – это медикаменты, которые блокируют взаимодействие тестостерона с раковыми клетками, тем самым предотвращая их рост. К числу антиандрогенов относится бикалутамид (Casodex®), который принимается в форме таблеток один раз в день.

• Прием бикалутамида следует осуществлять ежедневно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи.
• Ваш врач сообщит вам, когда начинать принимать этот препарат.

Во время курса гормонотерапии

• Важно информировать медицинского специалиста, если вы принимаете какие-либо препараты, включая пластыри и кремы, или изменяли свой медикаментозный режим, так как некоторые лекарства могут влиять на эффективность гормонотерапии. Сообщите вашему врачу о:

• рецептурных препаратах (лечебных средствах, назначенных вашим врачом);
• безрецептурных препаратах (лестничных средствах, приобретенных без рецепта);
• диетических добавках, таких как витамины и растительные препараты.

Гормонотерапия может вызывать побочные эффекты, которые могут постепенно снижаться в процессе лечения. Некоторые из них могут сохраняться в течение месяцев после завершения терапии. У некоторых пациентов могут возникнуть побочные эффекты, а у других — нет.

• приливы или повышенное потоотделение;
• слабость (чувство усталости или снижение физической силы);
• эректильная дисфункция (проблемы с достижением или поддержанием эрекции);
• снижение полового влечения;
• поносы (жидкий стул);
• запоры (редкое опорожнение кишечника);
• общее недомогание или боли в теле;
• чувствительность молочных желез или их увеличение;
• повышение веса;
• мышечная слабость;
• депрессивные состояния;
• снижение концентрации;
• реакции в месте инъекции.

Мы предлагаем программу по вопросам мужского сексуального и репродуктивного здоровья (Male Sexual and Reproductive Medicine Program), которая поможет справиться с проблемами, связанными с сексуальным здоровьем, такими как эректильная дисфункция. Для получения дополнительной информации или записи на прием, звоните по телефону 646-888-6024.

Гормональная терапия с последующей радиотерапией при аденокарциноме предстательной железы

В 1941 году Хаггинс и Ходжес выяснили, что большинство раковых опухолей предстательной железы являются гормонозависимыми. Использование эстрогенов и орхиэктомия оказались полезными в качестве паллиативных методов для больных с костными метастазами. Поскольку радикальное хирургическое вмешательство часто не подходит для таких пациентов, гормонотерапия и орхиэктомия стали стандартными методами лечения как ранних, так и поздних форм рака.

Одно время пользовался популярностью такой эстрогенный препарат как эстрамустин (комбинация эстрогена с остатком азотистого иприта в положении С-17), однако по своей эффективности он не превосходил диэтилстильбэстрол.

Гормонотерапия используется как основной метод лечения на поздних стадиях рака предстательной железы (стадии III и IV). Некоторые онкологи предпочитают назначать пациентам на стадии III локальное облучение, если метастазы отсутствуют и возможно радикальное вмешательство.

Новые методики гормональной терапии значительно расширили возможности врачей-онкологов. Эти схемы отличаются друг от друга по характеру возможных побочных эффектов и эффективности, однако остаются открытыми вопросы относительно влияния различных схем на результат лечения и о том, является ли комбинированное применение препаратов более эффективным, чем их поочередное назначение.

Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона, которые называются агонистами секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), влияют на секрецию гонадотропина, что приводит к снижению уровня тестостерона. Вначале происходит увеличение секреции ЛГ и фолликулостимулирующего гормона, которое через 1-2 недели приводит к падению содержания тестостерона до уровня, который обычно наблюдается после кастрации. Это происходит за счет десенсибилизации поверхностных рецепторов.

К числу таких препаратов относятся гозерелин (золадекс) — форма аналога гонадотропин-рилизинг-гормона, и флутамид — антиандроген, который вмешивается в связывание тестостерона с андрогенными рецепторами. Эти препараты, наряду с традиционными методами гормональной терапии (эстрогенные производные, орхиэктомия), обладают схожей эффективностью. Однако более современные аналоги показали меньшую частоту сердечно-сосудистых осложнений и большую эффективность, чем диэтилстильбэстрол. Флутамид по своему механизму действия близок к ацетату ципротерона, который используется с 1973 года.

Аналоги LHRH вначале стимулируют, а затем подавляют высвобождение LH. Это приводит к снижению выработки тестостерона яичками и к регрессии гормонально-зависимых опухолей простаты.

Преимущества флутамида и других нестероидных антиандрогенов по сравнению со стильбэстролом заключаются в том, что после их применения у мужчин сохраняется сексуальная потенция. Однако у этих препаратов имеются и серьезные побочные эффекты, такие как гинекомастия, а также функциональные нарушения печени и кишечника. Они быстро метаболизируются в организме, поэтому их назначают в многократных суточных дозах. В отличие от ципротерона-ацетата, эти препараты не подавляют секрецию ЛГ, что приводит к увеличению уровня тестостерона в сыворотке.

Наблюдались пациенты, для которых проводилась полная блокада андрогенов при использовании комбинации гормональных средств, затрагивающих функции яичников и надпочечников. У больных с поздними стадиями рака предстательной железы наблюдался незначительный эффект. Обычно назначалась комбинация аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона с флутамидом. В недавнем исследовании EORTC среди большого числа пациентов с поздними локализованными опухолями, им проводили максимальную андрогенную блокаду, после чего производили курс внешнего облучения, а затем в течение трех лет продолжали андрогенную блокаду, что повысило общую и безболезненную выживаемость пациентов.

Важную роль в лечении болезненных костных метастазов играет паллиативная лучевая терапия. Обычно метастазы чувствительны к умеренным дозам облучения. Поскольку они преимущественно возникают в нижнем отделе позвоночника, все больше практикуется однократное облучение нижней половины туловища. Доза 7,5-10 Гр снимает болевой синдром и хорошо переносится больными.

Если гормонотерапия или паллиативное облучение неэффективны у больных с распространенными метастазами, имеется смысл рассмотреть вариант провидения билатеральной орхиэктомии, которая зачастую дает положительный эффект. Сложные случаи рака предстательной железы, стойкого к гормонотерапии, имеют крайне неблагоприятный прогноз. Тем не менее, для таких пациентов важно применять методы, направленные на поддержание низкого уровня андрогенов в организме. При отмене антиандрогенной терапии повышается уровень тестостерона, что приводит к ухудшению выживаемости. Особенно это выражено у тех пациентов, которым назначены аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона.

Результаты химиотерапии рака предстательной железы оказываются достаточно разочаровывающими, хотя для таких препаратов, как циклофосфамид, метотрексат, 5-ФУ, митозантрон, таксаны, азотистый иприт и цисплатин, наблюдался небольшой эффект.

Для пациентов, страдающих от постоянных болей в костях, которые не удается купировать традиционными методами, возможно применение радиоактивного фосфора. Улучшение состояния наблюдается у 75% пациентов, хотя эффект обычно носит временный характер. Недавно на рынках появился Sr, который более всего подходит для такой терапии, поскольку преимущественно накапливается в метастазах, избегая переоблучения костного мозга.

Можно сказать, что мужчины с раком предстательной железы в среднем теряют почти 10 лет жизни. В Великобритании этот вид рака ежегодно уносит жизни 9500 человек.

Видео этиология, патогенез рака простаты

1. Химиотерапия рака мочевого пузыря
2. Прогноз рака мочевого пузыря
3. Рак простаты — заболеваемость и факторы риска

• Этапы рака предстательной железы
• Клинические проявления и методы диагностики рака простаты
• Методы терапии рака простаты и прогноз выздоровления
• Гормональное лечение рака простаты
• Диагностика и лечение рака мочеиспускательного канала у мужчин
• Диагностика и лечение рака мочеиспускательного канала у женщин
• Рак полового члена: распространенность, стадийность, диагностика, методы лечения

Принципы гормональной терапии рака предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) в конце XX и начале XXI вв. стал играть роль общемировой социальной и экономической проблемы. В структуре онкозаболеваний он занимает 4 ранговое место (8,2%). В 2006 г. выявлено 18092 больных РПЖ. Рост заболеваемости за период с 1996 по 2006 гг. составил 94,84%, что определило 1 место РПЖ по величине прироста.

Несмотря на достижения в области диагностики, у 60% пациентов при первом обращении выявляют местно-распространенные опухоли, а в 16% случаев обнаруживаются отдаленные метастазы (1). Таким образом, рак простаты представляет собой распространенное заболевание с высоким уровнем заболеваний и смертности.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак простаты, метастазы, смертность, кастрация, эстрогенотерапия, Люкрин депо

Рак предстательной железы (РПЖ) в конце XX и начале XXI вв. стал играть роль общемировой социальной и экономической проблемы. В структуре онкозаболеваний он занимает 4 ранговое место (8,2%). В 2006 г. выявлено 18092 больных РПЖ. Рост заболеваемости за период с 1996 по 2006 гг. составил 94,84%, что определило 1 место РПЖ по величине прироста.

Несмотря на достижения в области диагностики, у 60% пациентов при первом обращении выявляют местно-распространенные опухоли, а в 16% случаев уже есть отдаленные метастазы (1). Таким образом, рак предстательной железы является широко распространенной болезнью с значительными показателями увеличения заболеваемости и смертности.

Лечение рака простаты представляет собой сложную задачу, которая до сих пор требует решения, особенно в случае распространенных форм заболевания, когда результаты терапии остаются неутешительными и зависят от стадии и уровня дифференциации опухоли: 10-летняя выживаемость пациентов с распространенным раком предстательной железы составляет 50% при высокой дифференцировке и лишь 20-30% при средней и низкой.

Выбор метода лечения осуществляется по результатам TNM стадирования. Обобщение международного опыта позволило Европейской ассоциации урологов выпустить рекомендации по диагностике и лечению РПЖ. При локализованных формах заболевания (T1–2N0M0) чаще всего используются два основных метода лечения, обеспечивающих сходные отдаленные результаты: радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия. Методом выбора в лечении местнораспространенного РПЖ (T3N0/+M0) является облучение.

Учитывая гормональную зависимость аденокарциномы предстательной железы, эффективным методом лечения при распространенных формах (T1–4N0/+M1) является гормональная терапия, которая направлена на блокирование андрогенной стимуляции опухоли.

Рекомендации по выбору гормонального метода лечения РПЖ (монотерапия и в комбинации) следующие:

• стадия Т1а – гормональное лечение не рекомендуется;
• стадия Т1b-Т2b: гормональная терапия рекомендована пациентам с противопоказаниями для радикальной терапии;

• комбинированная терапия (гормональная терапия и операция или радиотерапия) – не показала явных преимуществ;

• комбинированная терапия (радиотерапия с гормональной терапией) – имеет преимущества по сравнению с единственной радиотерапией; неоадъювантная гормональная терапия вместе с радикальной простатэктомией – преимущества не подтверждены;

• комбинированная терапия не является стандартным методом лечения;

• комбинированная терапия не рекомендуется.

Как видно из вышеприведенных рекомендаций Европейской ассоциации урологов, гормональная монотерапия остается стандартом для местнораспространенного и метастатического рака простаты. Андроген-супрессивная терапия является основной стратегией для лечения поздних стадий этого заболевания. В 1941 году Huggins C. и Hodges C.V. (2) первыми отметили положительный эффект кастрации и применения эстрогенов у пациентов с метастатическим раком простаты. Они Выяснили, что андрогены способствуют росту клеток этого органа, что инициировало разработку различных гормонотерапевтических подходов, направленных на снижение уровня андрогенов через кастрацию (медикаментозную или хирургическую) и/или блокировку их связывания с рецепторами опухоли при помощи антиандрогенов.

На сегодняшний день основными методами гормональной терапии рака простаты являются:

• хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия);
• медикаментозная кастрация (агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона – ЛГРГ);
• максимальная андрогенная блокада (МАБ);
• монотерапия антиандрогенами;
• эстрогенотерапия.

Хирургическая кастрация на протяжении многих лет являлась классическим примером гормональной монотерапии распространенного РПЖ. Не потеряла она своего значения и в наши дни. Билатеральная орхиэктомия снижает уровень сывороточного тестостерона на 95% в течение 3 мес. Данный вид лечения имеет низкую себестоимость, однако вызывает серьезную психологическую травму для пациента.

Появление нового класса препаратов – агонистов ЛГРГ – улучшило качество жизни пациентов с раком простаты, не снижая клинической эффективности лечения. Первые упоминания о фармакологической кастрации с использованием ЛГРГ у больных раком простаты относятся к 1982 году. Barreca T. и др. установили, что эндогенный гонадолиберин вырабатывается в гипоталамусе, секреция его происходит порционно и воздействует на переднюю долю гипофиза, стимулируя выработку лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.

В ответ из гипофиза высвобождается лютеинизирующий гормон, который в свою очередь стимулирует синтез тестостерона в яичках. Длительное лечение синтетическими аналогами ЛГРГ вызывает супрессию физиологического процесса синтеза эндогенного гонадолиберина и снижает чувствительность его рецепторов в гипофизе, что приводит к поддержанию кастрационного уровня тестостерона в течение 3 недель (3). Сегодня аналоги ЛГРГ, такие как лейпрорелин, госерелин, диферелин, бусерелин и трипторелин, в режиме монотерапии применяются или в виде короткого (3 мес.) курса для определения эффективности кастрации и необходимости орхиэктомии, или в качестве самостоятельной терапии. На фоне применения аналогов ЛГРГ показатели тестостерона снижаются до посткастрационных значений, в связи с чем для обозначения этого вида лечения оправдан термин «медикаментозная кастрация». Одновременно агонисты ЛГРГ не влияют на образование тестостерона надпочечниками.

Многочисленные исследования подтвердили сходство клинического воздействия хирургической и медикаментозной кастрации. Однако в начале применения агонистов ЛГРГ может наблюдаться обострение состояния и усиление болей у 10-30% пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком простаты (так называемый феномен вспышки), что происходит из-за временного увеличения уровня ЛГ и вторично вызванного увеличения серума тестостерона. В этот период также наблюдаются повышения уровней ПСА и простатической фракции кислой фосфатазы.

Лейпрорелина ацетат (Люкрин депо ®) является одним из наиболее популярных агонистов ЛГРГ, хорошо изученный препарат, выпущенный на фармацевтический рынок в 1984 году (4). Со временем были разработаны новые формы (депо) и дозировки (1; 3,75; 7,5 мг) лейпрорелина, что отразилось в лечебных протоколах различных лет.

В настоящее время в России зарегистрирован Люкрин депо ® 3,75 мг. Данный препарат производится во флаконах в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного или подкожного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг лейпрорелина ацетата.

Активное вещество находится в биодеградирующих липофильных синтетических полимерных микросферах. После введения препарата происходит постепенный распад микросфер и высвобождение лейпрорелина, что обеспечивает продолжительное действие препарата Люкрин депо ®. Препарат вводится раз в 4 недели, что является дополнительным удобством для пациентов.

Биодоступность Люкрин депо ® при подкожном и внутримышечном введении одинакова и составляет 98% у мужчин. Высвобождение белкового препарата из депо происходит в течение 1 мес. (4).

После инъекции фиксируется резкий рост уровня лейпрорелина в сыворотке крови с достижением среднего пикового значения в диапазоне 13,1-54,5 нг/мл в зависимости от дозы препарата за 1-3 часа. Например, при введении дозы 3,75 мг среднее пиковое значение составило 13,09 ± 6,16 нг/мл. Далее уровень препарата снижается и стабилизируется (0,49-1,99 нг/мл, для дозы 3,75 мг – 0,42 ± 0,09 нг/мл).

Постепенное выделение пептида из микросфер позволяет поддерживать его концентрацию в сывороточном уровне на данном уровне в течение 5 недель. Лейпрорелин подвергается метаболической деградации пептидазами до более коротких неактивных полипептидных цепей, выводимых почками (5, 6).

После его введения регистрируется повышение концентраций ЛГ и ФСГ, за которым следует увеличение уровней тестостерона и дигидротестостерона. Повышенная концентрация ЛГ в сыворотке крови сохраняется в течение двух часов и начинает снижаться на вторые сутки после инъекции, достигая субнормальных значений через 1 нед. Уровень сывороточного тестостерона возрастает в течение 1 нед. с последующим постепенным снижением до кастрационного уровня в течение 3-4 нед. В этот период у пациентов с костными метастазами РПЖ может отмечаться усиление болей. В дальнейшем концентрация тестостерона

2. Huggins C., Hodges C.V. Исследования рака предстательной железы. I. Влияние кастрации, эстрогена и инъекций андрогенов на уровень фосфатаз в сыворотке при метастатическом раке предстательной железы. Cancer Res 1941; 1: 293-7.

3. Barreca T., Martorana G., Franceschini R. et al. Suppression of testicular androgenesis by D-tryptophan-6-luteinizing hormone-releasing hormone does not affect TSH secretion in male subjects. Horm Res 1986; 23(3): 181-4.

4. Инструкция к препарату Люкрин депо, П №15554/01-170308.

5. Periti P., Mazzei T., Mini E. Клиническая фармакокинетика депо лейпрорелина. Clin Pharmacokinet 2002; 41(7): 485-504.

6. Mazzei T., Mini E., Eandi M. et al. Pharmacokinetics, endocrine and antitumour effects of leuprolide depot (TAP-144-SR) in advanced prostatic cancer: a doseresponse evaluation. Drugs Exp Clin Res 1989; 15(8): 373-87.

7. Kienle E., Lubben G. Эффективность и безопасность лейпрорелина депо при раке предстательной железы. Urol Int 1996; 56(suppl 1): 23-30.

8. Crawford E.D., Blumenstein B.A., Goodman P.J. et al. Leuprolide with and without flutamide in advanced prostate cancer. Cancer 1990; 66 (5 Suppl): 1039-44.

Медикаменты

• обезболивающие средства;
• антибиотики для снятия воспаления;
• восстанавливающие средства для заживления послеоперационных швов;
• антисептики — повязки для восстановления уретры;
• лечебная диета в первые 2-3 дня.

• ограничение физических нагрузок;
• меры по нормализации мочеиспускания (метод Кегеля показать хорошие результаты);
• соблюдение щадящей диеты;
• прием медикаментов для восстановления потенции и мочеиспускания по назначению врача;
• проверка уровней ПСА каждые 3 месяца для предупреждения рецидивов заболевания.

• при низком уровне по шкале Глиссона (1-4 балла) прогноз будет благоприятным;
• 5-7 баллов – также благоприятный, даже если злокачественные клетки начинают объединяться;
• 8 баллов – неблагоприятный прогноз, когда опухоль становится плотной и инфильтрат тканей начинает прилегать к пораженному органу;
• 9-10 баллов, когда опухоль состоит полностью из раковых клеток и наблюдается их стремительный рост, что снижает шансы на выживание более 5 лет;
• при баллах по Глиссону опухоль принимает губчатую форму. В большинстве случаев применяется паллиативное лечение, которое часто оказывается неэффективным.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Карякин А. О., Гуменецкая Ю. В., Горбань Н. А., Минаева Н. Г., Карякин О. Б

Удаленная радиотерапия и длительная гормонотерапия у пациентов с раком предстательной железы. Комбинированное лечение рака предстательной железы: клинические наблюдения.

Неоадъювантная и адъювантная химиогормональная терапия у пациентов с раком предстательной железы высокого и очень высокого риска прогрессирования: наш собственный опыт.

Фокусированная высокоинтенсивная ультразвуковая аблация при лечении пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы

Комплексное гормонохимиолучевое лечение пациентов с неметастатическим раком предстательной железы, относящихся к группе высокого и крайне высокого риска прогрессирования.

i Не можете найти нужное? Попробуйте сервис пи подбора литературы. i Устали от баннеров? Вы всегда можете отключить рекламу.

Hormone and radiation therapy in highand very high-risk patients with prostate cancer

Показатели заболеваемости раком простаты (РП) ежегодно растут.

В Российской Федерации пик заболеваемости наблюдается в возрастной группе 70 лет. Некоторые пациенты отказываются от операции или имеют противопоказания из-за сопутствующих заболеваний.

Teleradiotherapy in combination with or without hormone therapy is an alternative treatment. The paper analyzes the authors’ results of treating highand very high-risk patients with PC who received hormone and radiation therapy.

В исследование были включены данные 132 пациентов, распределенных на 3 группы в зависимости от продолжительности адъювантной гормональной терапии. Эффективность лечения оценивалась на протяжении 5-летнего наблюдения по таким параметрам, как снижение уровня простат-специфического антигена (ПСА), частота рецидивов и 5-летняя выживаемость без рецидивов по уровню ПСА.

Гормональное и лучевое лечение больных раком предстательной железы с высоким и очень высоким риском

А.О. Карякин, Ю.В. Гуменецкая, Н.А. Горбань, Н.Г. Минаева, О.Б. Карякин

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск

Распространенность рака предстательной железы (РПЖ) неуклонно растет с каждым годом. В Российской Федерации пик заболеваемости приходится на возрастную категорию 70лет. Часть больных отказываются от хирургического лечения или имеют противопоказания в связи с сопутствующей патологией.

Дистанционная лучевая терапия является альтернативным способом лечения, который можно комбинировать с гормонотерапией или применять отдельно. В данной статье представлены результаты анализа лечения пациентов с раком предстательной железы (РПЖ), находящихся в категории высокого и очень высокого риска, которым проводилась гормонолучевая терапия. В исследование включены данные 132 пациентов, отбираемых в три группы в зависимости от продолжительности гормональной терапии в адъювантном режиме. Оценка результатов лечения проводилась в течение 5 лет на основе следующих критериев: уровень снижения ПСА, частота рецидивов, а также 5-летняя выживаемость без рецидивов, определяемая по данным ПСА.

Hormone and radiation therapy in high- and very high-risk patients with prostate cancer

A.O. Karyakin, Yu.V. Gumenetskaya, N.A. Gorban, N.G. Minayeva, O.B. Karyakin

Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk

The prevalence of prostate cancer (PC) is steadily growing every year. In the Russian Federation, its peak morbidity is in the age group of 70 years. Some patients refuse surgery or have contraindications because of comorbidity. Teleradiotherapy in combination with or without hormone therapy is an alternative treatment. The paper analyzes the authors’ results of treating high- and very high-risk patients with PC who received hormone and radiation therapy.

В исследование были ретроспективно включены данные 132 пациентов, распределенных по трем группам в зависимости от продолжительности адъювантной гормональной терапии. Результаты лечения были оценены за 5-летний период наблюдения по следующим показателям: снижение уровня простатспецифического антигена (ПСА), частота рецидивов, а также 5-летняя выживаемость без рецидивов, определенная на основании уровня ПСА.

Key words: prostate cancer, radiotherapy, hormonal therapy, prognostic factors

Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее распространенным заболеванием среди опухолей мочеполовой системы. Возрастает количество случаев этого заболевания как в России, так и в Западной Европе. В 2010 году в нашей стране зарегистрировали 26 268 новых случаев РПЖ. Ежегодно число новых больных увеличивается на 9,01 % [1].

Из-за распространенности заболевания менее 50 % пациентов получают возможность пройти радикальное лечение, что ведет к росту уровня инвалидности и снижению качества жизни. Известно, что пик заболеваемости РПЖ наблюдается в возрасте 60-70 лет. Как правило, у многих мужчин в данной возрастной категории имеются сопутствующие заболевания, что затрудняет проведение радикальных хирургических вмешательств. Лучевой терапией (ЛТ) и ее комбинацией с гормональной терапией (ГТ) можно рассматривать как альтернативный подход.

Материалы и методы

В рамках ретроспективного анализа были исследованы данные 132 пациентов, которым проводились ГТ и дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). В исследование вошли пациенты с заболеваниями стадии Т2с-Т4К0-1М0 с гистологически подтвержденным диагнозом.

подтвержденным РПЖ — аденокарциномой различной степени дифференцировки.

Всем пациентам была назначена ГТ сразу после начала ЛТ. В соответствии с задачами исследования участники были разделены на группы по длительности гормональной терапии в адъювантном режиме. В итоге сформированы три категории:

1) ДЛТ + адъювантная ГТ длительностью 6 месяцев;

2) ДЛТ + адъювантная ГТ длительностью 12 мес;

3) ДЛТ + адъювантная ГТ, продолжающаяся 36 месяцев и более.

Методика лечения во всех группах была идентичной: всем пациентам проводили ДЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 70 Гр и одновременно начинали ГТ, которая продолжалась в адъювантном режиме с различной длительностью (табл. 1). Из 132 больных у 12 проведен неоадъювантный курс в среднем продолжительностью 3 мес для уменьшения размеров предстательной железы и улучшения качества мочеиспускания перед ЛТ.

Средний срок наблюдения с момента начала лечения в исследуемой группе составил 48,6 месяца (от 7 до 139 месяцев).

Таким образом, в общую выборку вошли в основном пациенты с местно-распространенным характером опухоли (65,9 % по стадии Т3-Т4), 56,8 % из них имели начальный уровень ПСА в диапазоне от 10 до 40 нг/мл, а у 74,2 % был индекс Глисона 6 и 7. Все участники имели высокий и очень высокий риск по классификации Европейской ассоциации урологов [2].

Таблица 1. Характеристика больных, которым проводилось гормонолучевое лечение

В двух группах, где наблюдалось небольшое количество рецидивов, не удалось провести полноценный статистический анализ. Как видно в таблице 2, у всех пациентов с надира ПСА выше 0,5 нг/мл наблюдались рецидивы заболевания. Несмотря на то что все пациенты в группе с адъювантной ГТ длительностью 12 месяцев достигли налива ПСА менее 0,5 нг/мл, это, к сожалению, не предотвратило возникновение рецидивов.

Одной из ключевых задач исследования было выяснить, как продолжительность ГТ влияет на продолжительность жизни пациентов. На графике представлена 5-летняя выживаемость без биохимического прогрессирования в зависимости от продолжительности ГТ.

Для определения и построения графиков выживаемости использовался метод Каплана-Майера, различия в выживаемости сравнивались с помощью ^-гапк-теста. При проведении однофакторного анализа использовалась модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Для исследования зависимости биохимического рецидива (БР) заболевания одновременно от многих факторов также использовалась регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Статистически достоверными признавали различия между сравниваемыми величинами при уровне значимостир < 0,05. Математическая обработка полученных результатов проведена программами 81аИ8Иса и БРББ.

Таблица 2. Результаты гормонолучевого лечения

ДЛТ + Адъювантная ГТ

Параметр 6 мес, % 12 мес, % Длительная ГТ, %

Снижение ПСА 90 100 98,5

(БР + клин) 43,3 14,7 11,7

Т3-4 84,6 100 87,5

Индекс Глисона > 7 76,9 100 87,5

Надир ПСА > 0,5 нг/мл 100 — 100

Пятилетняя ПСА-БРВ, % 40, 6 ± 12,6 63,6 ± 15 89,4 ± 5,3

Характеристика ДЛТ+ГТ 6 мес ДЛТ+ГТ 12 мес ДЛТ+ длительная ГТ

Число больных 30 34 68

медиана 67 67 64,5

диапазон 40-75 54-76 50-81

Т2с 17(56,7) 16 (47) 12 (17,6)

Т3 12 (40) 18 (53) 46 (67,7)

Т4 1 (3,3) — 10 (14,7)

N0 28 (90) 31 (91,2) 68 (100)

медиана 16,6 16,1 25,8

диапазон 3,05-127,6 3,17-199 0,5-178

10-20 14 (46,7) 12 (35,3) 17 (25,0)

20-40 6(20,0) 3 (8,8) 23 (33,8)

40-100 5 (16,7) 6 (17,6) 15 (22,1)

100 1 (3,3) 4 (11,8) 4 (5,9)

Индекс Глисона, п (%)

6 13 (43,3) 4 (11,8) 23 (33,8)

7 9(30,0) 19 (55,9) 30 (44,1)

8 6(20,0) 8(23,5) 10 (14,7)

9 2(6,7) 3 (8,8) 5 (7,3)

О Complete + Consored

Время наблюдения, мес

Рис. ПСА-БРВ в зависимости от длительности ГТ

сирования в группе 6-месячной адъювантной терапии составила 41,9 %, в группе 12-месячной ГТ — 66,7 %, в группе длительной терапии 5-летняя выживаемость оказалась наибольшей — 88,7 %. Достигнута статистическая достоверность (р < 0,00001) между группами адъювантной ГТ 6 мес и длительной ГТ. Следовательно, длительность ГТ играла решающую роль в БРВ.

Для лучшей иллюстрации представлены обобщенные данные (табл. 3), показывающие выживаемость в зависимости от различных сроков адъювантной ГТ.

В таблице 3 видно, что важным фактором в результатах лечения являются распространенность заболевания и индекс Глисона.

Для исследования зависимости БР заболевания одновременно от других факторов также использовалась регрессионная модель пропорциональных интен-

Таблица 3. Выживаемость пациентов после гормонолучевого лечения

Таблица 4. Многофакторный анализ зависимости БР заболевания

Параметр p Отношение рисков 95 % доверительный

> 70 Референтное значение

60—69 0,035 6,5 1,1-37,6

6 Референтное значение

7—9 0,003 15,2 2,6—89,7

длительная ГТ Референтное значение

12 мес 0,007 7,5 1,7-32,4

сивностей Кокса. В полную регрессионную модель были включены следующие факторы: возраст на момент постановки диагноза (< 60/60-69/>70 лет), стадия Т(2/3-4), категория N(0/1), ПСА(40), индекс Глисона (6/7-9), длительность ГТ (длительная ГТ/12 мес/6 мес), значение надира ПСА (0,5). В результате анализа была идентифицирована модель, включающая следующие факторы: возраст на момент постановки диагноза, индекс Глисона, надир ПСА и длительность ГТ (табл. 4).

Многофакторный анализ выявил, что биохимические рецидивы были значительно чаще у пациентов младше 70 лет, с индексом Глисона 7-9, и нади

Выживаемость ДЛТ+ГТ6 мес, n = 30 ДЛТ+ГТ12 мес, n = 34 ДЛТ+длит. ГТ, n = 68 Во всей группе, п = 132

Общая, % 86,7 ± 7,3 96,7 ± 3,3 94,1 ± 4,1 91,8 ± 3,4

ПСА-БРВ, % 41,9 ± 12,8 66,7 ± 15 88,7 ± 4,1 73,7 ± 5,5

i Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

локализованный 76,9 100 (T3) 85,0 84,1

местно-распространенный 0 (57 мес) 50,8 (T4) 58,3 68,0

> 7 0 (44 мес) (> 7) 64,3 74,2 70,2

ром ПСА > 0,5 нг/мл, при длительности ГТ 6 и 12 месяцев. Эти показатели оказывали негативное влияние, и вероятность биохимических рецидивов была больше. Например, если для референтной группы принять пациентов с продолжительной ГТ, то при сокращении гормональной терапии до 12 или 6 месяцев вероятность рецидивов увеличивается в 7,5 и 17,8 раза соответственно.

В заключение мы провели сравнительный анализ групп по следующим показателям: возраст на момент постановки диагноза, распространенность процесса, значение ПСА перед началом лечения, индекс Глисона, частота рецидивов и 5-летняя ПСА-БРВ.

Анализ показывает, что значимых различий по возрасту в момент постановки диагноза и уровню ПСА перед началом лечения не обнаружено. Группы лишь немного различались по индексу Глисона и степени распространенности заболевания. Замечено, что в группе с длительной ГТ было значительно больше пациентов с местно-распространенной формой опухоли, что, безусловно, связано с неблагоприятным прогнозом. Тем не менее, эта группа продемонстрировала лучшие результаты: частота рецидивов (как биохимических, так и клинических) составила лишь 11,7 %, в то время как 5-летняя выживаемость без рецидивов составила 89,4 %.

В настоящее время активно разрабатываются новые методы лечения локализованного и местно-распространенного РПЖ, однако по большинству из них нельзя сделать окончательные выводы ввиду немногочисленности наблюдений и отсутствия отдаленных результатов. Альтернативным методом хирургическому лечению является ЛТ или сочетание ЛТ и ГТ.

Одна из наиболее серьезных сложностей при лечении РПЖ — это работа с пациентами, имеющими местно-распространенную стадию заболевания. Кроме локального роста опухоли (распространение за пределы капсулы, прорастание в семенные пузырьки) у таких пациентов также могут быть метастазы, которые не выявляются при помощи лучевых методов диагностики. Поэтому стратегию лечения необходимо строить с учетом не только распространенности опухоли, но и исходного уровня ПСА, индекса Глисона и других факторов.

В данном анализе средний возраст пациентов составил 65,3 ± 6,5 года. В условиях современной экономической и демографической ситуации в Российской Федерации это трудоспособные граждане. 18,2 % участников исследования находились в возрасте 40-59 лет, то есть это активно работающие мужчины.

Эти данные подчеркивают необходимость как раннего выявления РПЖ, так и проведения радикального лечения. Большинство пациентов (65,9 %) имели местно-распространенный процесс — стадии Т3-Т4. Средний показатель ПСА составил 34,8 нг/мл. У 74,2 % от общего числа группы индекс Глисона рав-

91.8 ± 3,4 %. ПСА-БРВ составила 73,7 ± 5,5 % за тот же период наблюдения.

Проанализирована выживаемость без биохимического прогрессирования в течение 5 лет в зависимости от длительности ГТ: наименьшая выживаемость отмечена в группе 6-месячной адъювантной терапии —

41.9 %, в случае 12-месячной ГТ — 66,7 %. Наивысшая выживаемость наблюдалась в группе с длительной ГТ — 88,7 %. Различия между группами оказываются статистически значительными (p < 0,001).

В мировой литературе накоплен значительный опыт в вопросах гормонолучевой терапии как локализованного, так и местнораспространенного РПЖ. В проведенных исследованиях применялись разные схемы ЛТ в сочетании с медикаментозным лечением, которые отличались последовательностью и продолжительностью ГТ.

Исследование EORTC 22863 включало 415 больных РПЖ. Сравнивали ДЛТ и ДЛТ в комбинации с ГТ. ДЛТ проводилась первоначально на область таза в дозе 50 Гр и в последующем 20 Гр на область предстательной железы с СОД 20 Гр. ГТ проводилась с первого дня ЛТ и в последующем в адъювантном режиме в течение 36 мес.

В течение наблюдаемого времени (с медианой 66 месяцев) биохимические рецидивы в группе комбинированного подхода составили 78 %, тогда как в группе, получавшей только ДЛТ, — 62 %. В нашем исследовании 5-летняя выживаемость без рецидивов составила 89,4 ± 5,3 %. Эти показатели сопоставимы. Авторы протокола подчеркивают целесообразность длительной адъювантной ГТ [3].

Длительная адъювантная ГТ изучалась в нескольких протоколах RTOG [4]. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1-й ДЛТ сочеталась с назначением золадекса, во 2-й группе проводилась только ДЛТ, а золадекс назначался только в случае рецидива заболевания. В 1-й группе ГТ проводилась с начала ЛТ и неограниченно долго, прекращалась в случае прогрессирования.

Результаты были проанализированы через 5 и 10 лет. За 10 лет наблюдения местный рецидив зафиксирован у 23 % пациентов в группе, получавшей адъювантную ГТ, против 38 % в контрольной группе (p < 0,00001). Частота отдаленных метастазов за 10 лет составила 24 % в группе с адъювантным лечением и 39 % в группе без него. Таким образом, 10-летнее наблюдение с использованием длительной адъювантной ГТ показало свои преимущества по сравнению с монолечением лишь ДЛТ.

В исследовании EORTC 22961 было проведено сопоставление краткосрочной и длительной адъювантной гормональной терапии (ГТ) [5]. Участников эксперимента разделили на две группы: в первой группе применялась комбинированная андрогенная блокада, которая начиналась с лютеинизирующего гормона (ЛТ) и продолжалась на протяжении шести месяцев, во второй же группе терапия продолжалась в течение 2,5 лет. В общей сложности в исследование вошли 970 пациентов, как с локализованным, так и с местно распространенным раком предстательной железы (РПЖ).

В исследование включались пациенты с уровнем ПСА < 150 нг/мл. В группе с длительной ГТ 5-летняя ОВ составила 85,3 %, а в краткосрочной — 80,6 %. Следовательно, длительная ГТ также повлияла на выживаемость больных. В нашем исследовании при использовании адъювантной ГТ в течение 36 мес общая и ПСА-БРВ соответственно составили 94,1 и 88,7 %. Результаты практически сравнимы с данными крупного рандомизированного исследования.

Для комплексной оценки результатов воздействия гормонолучевой терапии, Е.Б. АПопагаЫБ и его коллеги [6] провели метаанализ нескольких исследований: 10 рандомизированных и 6 наблюдательных, с участием в сумме 5987 пациентов. Эти исследования имели разные методологические подходы, использованные гормональные препараты и критерии для отбора участников.

Стадии заболевания были от Т1Ь до Т4 (в 5 исследованиях были пациенты с метастазами в регионарные лимфатические узлы). Средний срок наблюдения составил от 2,6 до 7,8 года. Критерием прогрессирования служил рост ПСА. Общая 5-летняя выживаемость составила 52 %, а БРВ — 82 %.

Таким образом, данные нашего исследования, а также результаты ранее проведенных рандомизированных исследований и метаанализа, подтверждают эффективность

комбинированного применения длительной и адъювантной ГТ. Как показали результаты, адъювантная гормональная терапия, проводимая в течение 2-3 лет после завершения длительной терапии, способствует улучшению общей выживаемости и безрецидивного выживания (БРВ). Важно отметить, что такое лечение особенно актуально для пациентов с неблагоприятным прогнозом. Будущие исследования с применением современных технологий ЛТ, оптимизацией последовательности и продолжительности ГТ помогут улучшить результаты лечения и качество жизни мужчин с РПЖ.

• ЛТ с адъювантной ГТ является эффективным методом лечения больных РПЖ с неблагоприятным прогнозом, 5-летняя БРВ составляет 73,7 ± 5,5 %.

• Длительность гормональной терапии является одним из ключевых факторов, определяющих результаты лечения. Так, при адъювантной ГТ, продолжающейся 6, 12 и 36 месяцев, 5-летняя БРВ составила соответственно 41,9%; 66,7%; 88,7% (р < 0,001).

• Важным прогностическим фактором ответа на проводимое лечение является наибольшее снижение ПСА (надир). В результате гормонолучевой терапии у 81,1 % пациентов снижение уровня ПСА < 0,5 нг/мл отмечено в течение 1 года наблюдения, что является благоприятным прогностическим фактором.

• Многофакторный статистический анализ с применением регрессионной модели Кокса выявил наиболее значимые неблагоприятные факторы, способствующие развитию рецидивов во время гормонолучевой терапии: возраст менее 70 лет, индекс Глисона более 7, надир ПСА выше 0,5 нг/мл и краткосрочная ГТ, продолжавшаяся 6-12 месяцев.

1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году. Под ред.

В.И. Чиссова, В.В. Старинского,

Г.В. Петровой. М., 2012.

2. European Association of Urology. Guidelines. 2012. P. 46-49.

3. Bolla M., Collette L., van Tienhoven G. и др. Десятилетние результаты долгосрочной адъювантной андрогенной блокады с гозерелином у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы, получавших лучевую терапию; фазе III EORTC

исследование. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;

4. Pilepich M.V., Winter K., Lawton C.A. et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapy in prostate carcinoma-long-term results of Phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61:1285-90.

5. Bolla M., de Reijke T.M., van Tienhoven G. и др. Сопутствующая и адъювантная андрогенная блокада (ADT) с использованием внешнего луча

irradiation (RT) for locally advanced prostate cancer: 6 months versus 3 years ADT: Results of the randomized EORTC Phase III trial 22961. J Clin Oncol 2007;25:238 (abstr. 5014).

6. Antonarakis E.S., Blackford A.L., Garrett-Mayer E., Eisenberger M.A. Выживаемость мужчин с неметастатическим раком предстательной железы, получавших гормональную терапию: количественный систематический обзор. J Clin Oncol 2007;25(31): 4998-5008.