Как справиться с воспалением печени и болями в правом подреберье при приеме статинов

Если прием статинов вызывает воспаление печени и жжение в правом подреберье, важно немедленно обратиться к врачу для консультации. Специалист может провести необходимые обследования и оценить состояние печени, а также решить, следует ли продолжать лечение статинами или заменить их на другой препарат.

Необходимо помнить, что самостоятельная отмена медикаментов может привести к ухудшению состояния. Врач может рекомендовать изменения в образе жизни, корректировку дозировки или назначение альтернативных средств для снижения уровня холестерина.

Статины представляют собой один из наиболее широко применяемых классов медикаментов, предназначенных для снижения уровня холестерина в крови. Эти препараты действуют, препятствуя активность ферментов, отвечающих за синтез холестерина в организме. Тем не менее, столь серьёзные изменения в химических процессах могут вызвать нежелательные последствия.

Один из самых распространённых побочных эффектов, связанных с приемом статинов, заключается в мышечной слабости или дискомфорте. В некоторых случаях эти симптомы могут достигать такой степени, что это приводит к редкому, но опасному состоянию, называемому рабдомиолизом. При этом заболевании мышцы разрушаются и выделяют токсичные вещества в кровь, что может вызвать повреждение почек и другие серьёзные осложнения.

Также существует риск печеночной недостаточности как побочного эффекта от статинов. Эти препараты могут привести к повышению уровня печеночных ферментов в крови, что указывает на дисфункцию печени. Хотя подобные случаи редки, они могут привести к серьезным проблемам с печенью.

Влияние статинов на организм

Однако прием статинов может сопровождаться негативными побочными эффектами. Они могут проявляться в виде головной боли, мышечных болей и слабости, расстройствах ЖКТ, повышенной утомляемости, нарушениях сна и памяти, а также повышении уровня ферментов печени. Несмотря на то, что эти побочные эффекты встречаются не у всех пациентов, прием статинов требует постоянного медицинского контроля и наблюдения.

Если побочные эффекты от статинов становятся слишком выраженными и мешают повседневной жизни пациента, врач может порекомендовать уменьшить дозу препарата или полностью отменить его. В тех случаях, когда пациент не может переносить данный препарат или если он не приносит желаемого результата, можно рассмотреть альтернативные методы лечения для нормализации уровня холестерина. Очень важно, чтобы прием статинов осуществлялся под непосредственным наблюдением врача и с соблюдением всех его рекомендаций.

Источник: данные исследований и медицинские рекомендации.

Статины считаются как безопасными, так и эффективными средствами для снижения уровня холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Важно, чтобы назначение статинов проводилось только врачом с постоянным медицинским контролем, чтобы своевременно выявлять и предотвращать возможные побочные эффекты.

Связь между статинами и поджелудочной железой

Исследования, касающиеся воздействия статинов на поджелудочную железу, показывают, что у пациентов, принимающих эти препараты, случаи панкреатита (воспаления поджелудочной железы) не превышают уровень в общих популяциях. Поэтому можно утверждать, что статины не являются главными виновниками развития панкреатита у большинства людей.

Тем не менее, следует учитывать, что в редких случаях у пациентов, принимающих статины, действительно может произойти панкреатит. Механизмы, связывающие препараты с возникновением этого состояния, остаются до конца не изученными и требуют дополнительного исследования.

Статины и тяжелые заболевания печени

На протяжении длительного времени в средствах массовой информации обсуждались возможные гепатотоксичные эффекты статинов, но клинические исследования не подтвердили этих предположений. Более того, всё чаще высказываются мнения о том, что статины могут оказывать гепатопротекторное воздействие. В связи с этим целью настоящего исследования стало изучение взаимосвязи между регулярным приемом статинов и снижением риска серьезных заболеваний печени.

Когортное исследование проводилось по данным участников проектов UK Biobank, TriNetX cohort и Penn Medicine Biobank. Все они на момент начала наблюдения не имели заболеваний печени. С использованием методики propensity score matching проводилось сопоставление пациентов, регулярно принимавших и нет статины, по возрасту, полу, индексу массы тела, этнической принадлежности, сахарному диабету, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, дислипидемии, приему аспирина, а В целом количеству принимаемых лекарственных средств. Первичной конечной точкой было развитие заболеваний печени, гепатоцеллюлярной карциномы и смерть, вызванная заболеванием печени.

• В рамках исследования проанализированы данные от 1,785,491 человек (возраст 55-61 год). Обнаружено 581 смертельный случай из-за заболеваний печени, 472 случая гепатоцеллюлярной карциномы и 98,497 заболеваний печени.
• Выявлено, что терапия статинами связана с понижением риска развития заболеваний печени (отношение рисков 0.85; 95% доверительный интервал 0.78-0.92), гепатоцеллюлярной карциномы (отношение рисков 0.58; 95% доверительный интервал 0.35-0.96) и смертей, причинённых заболеваниями печени (отношение рисков 0.72; 95% доверительный интервал 0.59-0.88).

Таким образом, регулярный прием статинов может обладать гепатопротекторными свойствами.

Источник: Vell MS, et al. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2320222. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.20222

Статиновый гепатит у пациента с неалкогольной жировой болезнью печени

Клиническое наблюдение, представленное в данной статье, показало, что больным атерогенной дислипидемией, применяющим статины, из-за выраженного цитолитического синдрома следует назначать препараты урсодезоксихолевой кислоты. Урсодезоксихолевая кислота способствует нормализации показателей биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неалкогольная жировая болезнь печени, урсодезоксихолевая кислота, Урсосан, статины, гепатит

Клинический случай, описанный в данной статье, демонстрирует, что пациентам с атерогенной дислипидемией, принимающим статины, при наличии выраженного цитолитического синдрома необходимо назначать препараты урсодезоксихолевой кислоты. Этот препарат способствует нормализации биохимических показателей печени и улучшению её структуры.

Таблица 1. Индекс гистологической активности (ИГА) и диагноз хронического гепатита

Рис. 1. Стеноз правой коронарной артерии на 90% на изгибе между среднем и дистальным сегментами.

Рис. 2. Лимфоцитарная инфильтрация и фиброз портальных трактов. Рис. 3. Плазматические клетки и лимфоциты в просвете синусоидов. Рис. 4. Разрушение мелких желчных протоков и пролиферация клеток эпителия. Рис. 5. Поражение целостности пограничной пластинки из-за пролиферации клеток желчных протоков.

6. Внутриклеточный холестаз в отдельных гепатоцитахРис. 7. Внутридольковый лимфоцитарный инфильтратРис. 8. Отек портального тракта и слабая гиперплазия дуктулРис. 9. Внутриклеточный холестаз в отдельных перипортальных гепатоцитахРис. 10.

Плазматические клетки в просвете синусоидов. Рис. 11. Алгоритм лечения атерогенной дислипидемии, ассоциированной с НАЖБП.

В группе токсических поражений печени особое положение занимают лекарственные гепатиты. Об этом следует помнить при установлении этиологии любого острого или хронического заболевания печени.

На сегодняшний день известно более 1000 препаратов, которые могут вызывать как предсказуемые, так и непредсказуемые поражения печени. Непредсказуемые повреждения часто развиваются на фоне своевременно не диагностированного заболевания у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) в стадии неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Выявить НАСГ бывает сложно, так как отсутствуют специфические диагностические маркеры, болезнь часто протекает бессимптомно и может развиваться на фоне применения препаратов, которые не должны вызывать токсического воздействия на печень при её нормальной деятельности.

Неблагоприятный эффект может быть обусловлен как прямым токсическим воздействием лекарственных средств или их метаболитов, так и идиосинкразией на них [3]. Последняя проявляется метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Следовательно, лекарственный хронический гепатит можно сравнить с вирусным или аутоиммунным гепатитом с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте заболевания воспалительный процесс в печени прекращается после отмены препарата. Морфологические проявления указанного вида гепатита разнообразны: фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др. [2, 4].

Существуют различные механизмы возникновения гепатотоксических реакций на лекарства. Для примера, некоторые препараты могут действовать как опосредованные гепатотоксины. К ним относятся цитотоксические, холестатические и канцерогенные вещества.

К цитотоксическим веществам относят некоторые антибактериальные препараты, в том числе противотуберкулезные, цитостатики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиаритмики, к холестатическим – анаболические стероиды, пероральные контрацептивы, противосудорожные препараты, антидепрессанты, литохолевую кислоту. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы.

Во втором типе гепатотоксинов выделяют вещества, которые вызывают разрушение печени благодаря:

• аллергическим реакциям, схожим с гиперчувствительностью (что может привести к гранулематозному поражению печени с наличием эозинофилов, лихорадки, сыпи, увеличением количества эозинофилов в крови);
• влиянию токсических метаболитов препаратов при снижении активности глутатионовой системы гепатоцитов, фермента цитохрома P450 и активности микросомальной фракции гепатоцитов.

Токсические метаболиты могут выступать в роли гаптенов, связываясь с определенными молекулами клеточных мембран. В результате образуются антигены, специфичные к гепатоцитам. Это может привести к повреждению гепатоцитов и образованию аутоантител к ним, вызывая тем самым аутоиммунные реакции.

В 1995 г. Л.И. Аруин выделил три степени активности гепатита. При первой (минимальной) ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При второй (умеренной) ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты. При третьей (выраженной) степени некрозы проникают в глубь долек, имеют место перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы [4].

В современных рекомендациях по классификации хронического гепатита рекомендуется учитывать не только качественные аспекты, но и проводить полуколичественный анализ – рассчитывать индекс гистологической активности (ИГА). При этом необходимо оценивать морфологические компоненты хронического гепатита:

1) перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные, – от 0 до 10 баллов;

2) внутридольковые фокальные некрозы и дистрофию гепатоцитов – от 0 до 4 баллов;

3) воспалительные инфильтраты в портальных трактатах – от 0 до 4 баллов;

4) фиброз – от 0 до 4 баллов.

Индекс гистологической активности от 1 до 3 баллов указывает на минимальный хронический гепатит; от 4 до 8 баллов – на лёгкий; от 9 до 12 баллов – на средний; от 13 до 18 баллов – на тяжёлый хронический гепатит.

Рассмотрим клинический случай развития лекарственного гепатита как результат гепатотоксического воздействия статинов и способы его лечения [1, 2].

Клинический пример

Пациент М., 43 года, был госпитализирован в отделение эндокринных и метаболических нарушений Московского клинического научно-практического центра 5 июня 2014 года. Он пожаловался на общую слабость, быструю утомляемость, прибавку в весе на 10 кг с марта 2008 года, а также на боли в поясничной области.

Из анамнеза известно, что больной 20 декабря 2013 г. был госпитализирован в кардиологическое отделение клинической больницы с сильной давящей болью за грудиной, иррадиирующей в левую половину грудной клетки. По результатам клинических и лабораторно-инструментальных исследований установлен диагноз: ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый крупноочаговый задне-диафрагмальный инфаркт миокарда, состояние после тромболитической терапии Стрептазой, недостаточность кровообращения стадии IIА, эпизод сердечной астмы, гипертоническая болезнь стадии III, 2-я степень, гиперлипидемия типа IIБ, алиментарно-конституциональное ожирение 3-й степени, мочекаменная болезнь.

Биохимические анализы крови выявили повышение уровня общего холестерина до 8,5 ммоль/л и триглицеридов до 4,52 ммоль/л. Ультразвуковое исследование показало увеличение размеров печени, наличие диффузных изменений в печени и поджелудочной железе, а также микролиты в обеих почках. На фоне проведенной терапии наблюдалась положительная динамика состояния пациента после инфаркта миокарда.

При выписке больному рекомендован прием антиагрегантов, антикоагулянтов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторов, а также статинов (Липримар 40 мг/сут).

Несмотря на лечение, пациента беспокоили ноющие боли за грудиной при физической активности. Он был госпитализирован в Научно-практический центр интервенционной кардиоангиологии, где при обследовании выявлено повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в три раза выше нормы, нормализация показателей холестерина и его фракций, утолщение стенок и створок аорты, а также нарушение сократимости левого желудочка; фракция выброса составила 56% по данным эхокардиографии, частота сердечных сокращений – 37 ударов в минуту согласно суточному мониторированию ЭКГ. Других значительных патологий не выявлено.

На основании собранной информации и продолжающегося болевого синдрома была проведена коронарная ангиография (см. рис. 1). Результаты показали стеноз промежуточной ветви на 70% (диаметр 2 мм) и правой коронарной артерии (ПКА) на 90% в области изгиба между средним и дистальным сегментами. После этого было принято решение о проведении стентирования ПКА. В процессе операции возникла диссекция артерии, что потребовало экстренного аутовенозного аортокоронарного шунтирования без применения искусственного кровообращения.

В послеоперационный период развился плеврит, перикардит. Длительное время сохранялась температура до 38,5 °С. Это свидетельствовало о раннем проявлении синдрома Дресслера. Клинический анализ крови показал лейкоцитоз (уровень лейкоцитов 15 × 10 9 /л) без сдвига лейкоцитарной формулы, уровень эозинофилов – 3%, скорость оседания эритроцитов – 27 мм/ч.

Благодаря проведенному лечению состояние пациента стало стабильным, симптомы перикардита значительно ослабли, однако в левой плевральной полости по-прежнему оставалось небольшое количество осумкованной жидкости.

При выписке рекомендован прием блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов с последующим переходом на антиагреганты, бета-блокаторов, курсовая метаболическая терапия, прием статинов (Аторис 20 мг/сут).

В январе 2014 года результаты биохимического анализа крови показали повышение трансаминаз: уровень АЛТ составил три нормы, АСТ – две нормы. Больному были рекомендованы эссенциальные фосфолипиды, по две капсулы в сутки курсами.

В феврале 2014 года анализ показал дальнейшее увеличение трансаминаз (АЛТ – шесть норм, АСТ – три нормы) и признаки холестаза (гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – четыре нормы). Прием аторвастатина был прекращен. Спустя два месяца уровень АЛТ снизился до двух норм, уровень АСТ почти вернулся к норме.

Из-за повторного повышения холестерина прием аторвастатина (20 мг/сут) был возобновлен. Через два месяца уровень АЛТ достиг 17 норм, АСТ – 10 норм. С указанными показателями больной поступил в МКНЦ для обследования и лечения.

Состояние пациента оценивалось как удовлетворительное. Его телосложение было гиперстеническим (рост – 160 см, вес – 92 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 35 кг/м²). Кожа имела смуглый тон, была чистой, склеры и видимые слизистые оболочки не имели изменений. Отеков на периферии не наблюдалось. Дыхание было везикулярным, и никаких посторонних шумов в легких не выявлено. Частота дыхания составила 16 в минуту.

Левая граница относительной тупости сердца смещена на 1,5 см кнаружи от левой среднеключичной линии. При аускультации тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет. ЧСС – 64 в минуту, артериальное давление – 120/70 мм рт. ст. Живот увеличен за счет подкожной жировой клетчатки, при пальпации мягкий, чувствительный в правом подреберье.

При спокойном дыхании печень не выходила за пределы реберной дуги, а при глубоком дыхании край печени можно было прощупать. Его край был плотным, ровным и гладким. По Курлову размеры печени составили 13 × 11 × 9 см. Селезенка не была прощупана. Область почек не имела изменений, почки также не были прощупаны.

Симптом поколачивания с обеих сторон отрицательный.

В клиническом анализе крови патологических изменений не выявлено. Биохимический анализ крови показал гипертрансаминаземию (АЛТ – 8,5 нормы, АСТ – 3,5 нормы), лабораторный синдром холестаза (повышение уровня билирубина до 30,4 мкмоль/л за счет непрямой фракции, прямой билирубин – 5,7 мкмоль/л), ГГТП – 1,5 нормы, общий холестерин до 5,64 ммоль/л, дислипидемию (триглицериды – 1,9 ммоль/л, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – 3,91 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – 0,87 ммоль/л).

Пациент не употребляет алкоголь в течение трех лет, что позволило исключить заболевание печени алиментарного характера. Однако, учитывая предыдущие операции (аортокоронарное шунтирование, аппендэктомия, операция по устранению грыжи белой линии живота), нельзя было исключить возможность вирусного поражения. В связи с этим был проведен анализ крови на маркеры гепатитов В, С, G и ТТ, результат оказался отрицательным.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости показало увеличение (за счет правой доли – 156 мм) и диффузные изменения печени, повышение эхогенности ее ткани и обеднение сосудистого рисунка, диффузные изменения поджелудочной железы, сетчатую форму холестероза желчного пузыря, каликоэктазию левой почки.

Поскольку пациент долгое время принимал антиагреганты, антикоагулянты и НПВП (в связи с болями в пояснице из-за межпозвоночных грыж), была выполнена коагулограмма (результаты в пределах нормы), а также эзофагогастродуоденоскопия, по итогам которой диагностированы недостаточность кардии и поверхностный гастрит с хроническими эрозиями в антральном отделе.

В связи с проявлениями метаболического синдрома и риском аутоиммунного заболевания (включая поражение щитовидной железы) пациента направили на консультацию к эндокринологу. По результатам осмотра установлено, что щитовидная железа прощупывается (1 степень), имеет неоднородную структуру, ИМТ составляет 35 кг/м², уровень холестерина повышен, уровень глюкозы – 5,2 ммоль/л (в норме), а тиреотропного гормона – 1,89 мМЕ/л (в норме). Заключение: экзогенно-конституциональное ожирение 2-й степени.

Для изучения структуры паренхимы печени проведена ультразвуковая эластометрия, однако исследование оказалось неинформативным из-за узких и ригидных межреберных промежутков и избыточности подкожной жировой клетчатки. Потребовалось выполнение пункционной биопсии печени. Результат: портальные тракты расширены, умеренно инфильтрированы лимфоцитами (рис.

2) с незначительным количеством плазматических клеток (см. рис. 3). У некоторых портальных трактов наблюдается выраженная фиброзировка. Отмечается гиперплазия мелких желчных протоков (см. рис. 4), часть из которых разрушена и окружена лимфоцитарным инфильтратом.

В клетках эпителия желчных протоков – дистрофические изменения. Целостность пограничной пластинки в отдельных портальных трактах нарушена, и лимфоцитарный инфильтрат распространился между гепатоцитами (рис. 5). В отдельных перипортальных гепатоцитах выявлены участки внутриклеточного холестаза (рис. 6), мелкие внутридольковые лимфоцитарные инфильтраты (рис.

7), явно выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. В расширенных синусоидах содержатся лимфоциты (см. рис. 3). ИГА – 8 баллов. Заключение: хронический портальный и лобулярный гепатит низкой степени активности, аутоиммунный холангит.

На основании клинических жалоб, анамнеза, осмотра, а также лабораторных и инструментальных исследований и информации из предыдущих выписок был установлен следующий диагноз:

• основной диагноз: ИБС, стенокардия нагрузочного типа II функционального класса, постинфарктный кардиосклероз, аортокоронарное шунтирование, недостаточность кровообращения I стадии, гипертоническая болезнь III стадии 2-й степени 4-го риска, атерогенная дислипидемия типа IIБ. Экзогенно-конституциональное ожирение 2-й степени;
• осложнение терапии: медикаментозный (статиновый) гепатит;
• сопутствующие заболевания: хронический гастрит с эрозией в стадии обострения, недостаточность кардии, холестероз желчного пузыря (сетчатая форма), хронический панкреатит в стадии ремиссии, мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит без обострения.

Назначено лечение: гиполипидемическая диета, гепатопротекторы (Урсосан 1000 мг/сут), ферменты (Мезим форте), пентоксифиллин внутривенно капельно № 10.

На фоне терапии уровни трансаминаз, билирубина и ГГТП пришли в норму. Тем не менее, из-за отмены статинов произошел рост уровня холестерина, ЛПНП и триглицеридов. Учитывая наличие атерогенной дислипидемии, проведенное аортокоронарное шунтирование и высокие коронарные риски, рекомендуется продолжить лечение статинами (симвастатин 20 мг/сут). Учитывая гепатотоксичность препаратов этой группы, назначен Урсосан 1000 мг/сут.

Через пять месяцев для динамического наблюдения пациента госпитализировали в МКНЦ. При обследовании выявлены снижение уровня общего холестерина, нормализация триглицеридов, высокий уровень ЛПНП – 4 ммоль/л. Учитывая литогенный эффект гиперхолестеринемии и дислипидемии, проведено контрольное ультразвуковое исследование органов брюшной полости, по результатам которого выявлены признаки диффузных изменений печени, поджелудочной железы, холестероза желчного пузыря, подтверждена мочекаменная болезнь. Повторная эзофагогастродуоденоскопия показала хронические эрозии желудка.

С целью оценки гепатопротективного эффекта препарата урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) была выполнена повторная биопсия печени – образец оказался сильно фрагментирован и состоял из мелких участков печеночной ткани. Портальные трактаты не расширены, некоторые из них слабо инфильтрированы лимфоцитами и едва фиброзированы (см. рис. 8). Портальные трактаты содержат один-два мелких желчных протока.

Эпителий желчных протоков изменений не претерпел. Выявлены очаги внутриклеточного холестаза в отдельных перипортальных гепатоцитах (см. рис. 9), умеренная гиперплазия клеток системы ретикулоэндотелиальной системы. В просвете расширенных синусоидов обнаружены единичные лимфоциты и плазматические клетки (см. рис. 10).

ИГА – 2 балла.

Заключение: минимально активный хронический очаговый портальный гепатит.

Таким образом, на фоне комбинированной терапии статином и Урсосаном дислипидемия приобрела менее атерогенную степень (тип IIА), снизился ИГА, нормализовался диаметр портальных трактов, уменьшились фиброз и инфильтрация лимфоцитами, исчезли перипортальные некрозы, гиперплазия ретикулоэндотелиальной системы, уменьшились признаки холестаза.

Из-за того, что целевые значения общего холестерина и ЛПНП не были достигнуты, при выписке пациенту было рекомендовано комбинированное ингибирование холестерина (статин 10 мг + эзетимиб 10 мг) и прием гепатопротекторов (Урсосан 750 мг/сут).

Через две недели были получены новые данные: АЛТ – 69,4 Ед/л, АСТ – 39,1 Ед/л, холестерин – 5,75 ммоль/л, ЛПНП – 3,8 ммоль/л, триглицериды – 1,38 ммоль/л. Несмотря на некоторое повышение трансаминаз, отказ от статинов был невозможен из-за высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (см. табл. 2). В связи с этим на данном этапе продолжили лечение с использованием статинов совместно с УДХК в дозе 750 мг в сутки.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует, что пациентам с гиперлипидемией, которым показана гиполипидемическая терапия, необходим контроль функционального состояния печени.

С одной стороны, действие статинов приводит к значительному и постоянному снижению уровней общего холестерина на 22–42%, а ЛПНП – на 27–60% (в зависимости от дозы) [2]. Установлено, что удвоение дозы снижает уровень ЛПНП всего на 6% (так называемое «правило шести»). В результате риск сердечно-сосудистых осложнений уменьшается на 18%.

С другой – назначение любого лекарственного препарата может привести к развитию побочных эффектов. Так, на фоне применения статинов чаще наблюдаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе), редко (у 0,1–1,0% больных) – кожная сыпь, зуд. Возможны расстройства сна, снижение концентрации внимания.

Одним из самых негативных побочных эффектов статинов становится поражение печени. Увеличение активности печеночных ферментов АЛТ и АСТ наблюдается у 1–5% пациентов. Гипертрансаминаземия расценивается как зависимый от дозы эффект статинов [2].

Если хотя бы один из перечисленных ферментов при двух последовательных измерениях превышает норму в три раза, прием статинов следует прекратить. Если же повышение не превышает 1,5 раза и не наблюдаются клинические симптомы, можно продолжить лечение. При умеренном росте ферментов достаточно уменьшить дозу препаратов [2].

Итак, увеличение дозы статинов приводит к прогрессированию НАЖБП, что в свою очередь является одной из причин увеличения атерогенной дислипидемии, а также развития НАСГ. Образовавшийся замкнутый круг (рис. 11) обусловливает низкую эффективность стандартной терапии статинами, а сохраняющийся высокий сердечно-сосудистый риск – необходимость увеличения дозы статина, что чревато развитием лекарственного гепатита с более чем трехкратным повышением уровней АЛТ и АСТ в сыворотке крови (примерно у 1% больных). При этом у пациентов отмечаются слабость, отсутствие аппетита, снижение массы тела.

Если диагноз поставлен вовремя и препараты отменены, симптомы гепатита исчезают за несколько дней. Однако высокие уровни трансаминаз могут сохраняться в течение нескольких недель [2].

Из-за побочных эффектов статинов возник вопрос о более безопасной гиполипидемической терапии. Один из вариантов – двойное ингибирование холестерина (статин + эзетимиб). Данная низкодозовая комбинация позволяет уменьшить частоту развития побочных эффектов, уровень холестерина и выраженность дислипидемии.

Данный клинический случай подчеркивает важность назначения статинов пациентам с атерогенной дислипидемией в связи с выраженным цитолитическим синдромом. Также необходимо применять препараты УДХК. Это поможет нормализовать биохимические показатели печени и способствовать положительной динамике в ее структуре.

Препараты УДХК активно используются для терапии НАЖБП у пациентов с ожирением, сахарным диабетом и другими метаболическими заболеваниями печени. В последние годы была выявлена новая информация о механизмах их действия.

Так, установлена базисная связь молекулы УДХК с метаболизмом липидов и углеводным гомео­стазом, что позволяет применять УДХК в лечении инсулинорезистентности.

Помимо этого, УДХК (Урсосан):

• нормализует показатели окислительного стресса;
• воздействует на MDR – белок множественной лекарственной устойчивости через специфические рецепторы;
• активирует протеинкиназы А и С;
• служит лигандом для G-протеин-желчнокислотного связанного рецептора;

• активирует ядерный фарнезоидный X-рецептор FXRNR1H4, имеющий важное значение в липогенезе, а В транспортировке холестерина липопротеинами очень низкой плотности и триглицеридов, что повышает чувствительность к инсулину;
• восстанавливает чувствительность пероксисомальных рецепторов (PPRAg), инсулиновых рецепторов, лептина, грелина, адипонектина и ангиотензинпревращающего фермента;
• снижает уровни фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 6.

УДХК обладает Выраженным апоптоз-ингибирующим действием. Как известно, апоптоз – характерный признак НАЖБП, а выраженность апоптоза коррелирует с тяжестью НАЖБП.

Липоапоптоз является важнейшим элементом в развитии и усугублении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), при этом свободные жирные кислоты выступают в роли индукционных факторов для апоптоза гепатоцитов.

Следовательно, использование препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту (УДХК), имеет обоснование с точки зрения патогенеза и демонстрирует свою эффективность.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: неалкогольная жировая болезнь печени, урсодезоксихолевая кислота, Урсосан, статины, гепатит

Как поддержать печень при приёме статинов и чем их можно заменить

Для профилактики поражения печени и поддержания её работы в период применения статинов назначается диета Стол №5 и гепатопротекторы на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Правда, последние исследования показывают, что сама УДХК может служить альтернативой статинам. В частности, работа доктора Сергея Вялова показала, что на фоне терапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты у пациентов улучшаются показатели холестерина и глюкозы.

Препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты способствуют снижению концентрации холестерина в желчи. Тем не менее, иногда требуется применение статинов. Важно, чтобы лекарства назначались квалифицированным врачом, который оценит все возможные риски и ожидаемую пользу, а затем разработает индивидуальную схему терапии.

Итак, у статинов, как и любых других лекарственных средств, есть ряд побочных эффектов и противопоказаний. Если на фоне курса статинов у вас появились боли в мышцах или серьёзно ухудшились показатели печени, стоит поговорить с врачом об альтернативной схеме лечения. Если же побочные эффекты несущественны, можно продолжать приём этих препаратов, но обязательно дополнить их гепатопротекторами и диетой.

Обратите внимание! Данный материал не является рекомендацией к самостоятельному лечению. Он предназначен для повышения осведомленности читателя о здоровье и осмыслении назначенной врачом терапии. Помните: самолечение может причинить вред. Если вы заметили у себя подобные симптомы, обязательно обратитесь за медицинской помощью:

Статины и печень

Статины представляют собой группу медикаментов, которые действуют путем ингибирования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы — фермента, ответственного за синтез холестерина, главным образом в печени. Они блокируют ключевые этапы биосинтеза стеролов, что делает их важными для снижения холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний.

После их открытия около 40 лет назад (в грибах, но это не значит, что лучше есть грибы вместо приема статинов) ходили противоположные мнения об их терапевтическом потенциале. С тех пор началась активная разработка препаратов и проведение многочисленных исследований, все это привело к появлению нескольких молекул статинов, характеризующихся различиями в биодоступности, липо/гидрофильности, метаболизме (на цитохроме Р-450) и механизмах клеточного транспорта. Сейчас в практике чаще используются синтетические статины – Розувастатин, Аторвастатин. Статины снижают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и используются как для первичной, так и для вторичной профилактики. Мета-анализ, проведенный в рамках программы Cholesterol Treatment Trialists (CTT), показал, что каждое снижение уровня ЛПНП («плохого холестерина») на 1 ммоль/л снижает риск сердечно-сосудистых событий на 22%.

Негативные последствия применения статинов

Лечение статинами, как правило, безопасно и хорошо переносится. Однако у некоторых пациентов могут наблюдаться побочные эффекты, такие как миалгия, редко переходящая в рабдомиолиз, и реже — повышение уровня печеночных ферментов. Частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер. Преходящее бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться у 0,1-3% пациентов, а фульминантная печеночная недостаточность – событие крайне редкое (2 человека на 1 миллион принимающих препарат). Частота прекращения лечения статинами из-за этих побочных эффектов варьируется от 1,8% до 12%, что, конечно, связано с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений в дальнейшем.

Наиболее часто упоминаемыми побочными эффектами являются миалгии. Однако до сих пор не совсем ясно, являются ли эти симптомы следствием действия статинов или эффектом ноцебо (когда неактивные вещества вызывают ухудшение здоровья). Лекарю на заметку: для оценки мышечных симптомов разработан клинический индекс статин-ассоциированных мышечных симптомов (SAMS-Clinical Index, SAMS-CI).

Немного терминологии: миалгии — это боли в мышцах, скованность, болезненность, ломота, усталость мышц (пациенты описывают эти симптомы по-разному). Чаще всего уровень креатинкиназа (КФК) остается в норме. Миопатия характеризуется необъяснимой мышечной болью или слабостью с повышением уровня КФК более чем в 10 раз. Частота появления случаев миопатии — примерно 1 на 10 тысяч.

Рабдомиолиз – редкое, угрожающее жизни состояние, характеризующееся быстрым разрушением скелетных мышц и часто приводящее к острой почечной недостаточности. Уровень креатинкиназы превышает в 40 и более раз верхнюю границу нормы. Может быть обратим при раннем выявлении. Частота – 1 случай на 100 тысяч.

Гепатотоксичность является одним из самых тревожащих побочных эффектов статинов. Однако исследования показывают, что статины безопасны, и регулярный контроль уровня печеночных ферментов не требуется. Ранее считалось, что они могут быть потенциально гепатотоксичными в силу их метаболизма в печени и взаимодействия с цитохромом Р450.

Тогда же повышенный уровень АЛТ и АСТ был распространенной причиной прекращения терапии статинов. В помощь врачу: если у пациента обнаружен повышение АЛТ или АСТ, можно воспользоваться специальным алгоритмом, разработанным Национальной липидной ассоциацией (NLA). Алгоритм основан на уровне повышения АЛТ или АСТ.

Многочисленные статьи в СМИ и интернете утверждают, что статины опасны из-за их токсичности для печени. Хотя в редких случаях они действительно могут вызвать негативные эффекты, это единичные случаи, которые не должны затмевать доказанные преимущества в снижении сердечно-сосудистых заболеваний, что важнее для здоровья. Риски, связанные с отказом от статинов, превышают риски их назначения! Крупномасштабные исследования свидетельствуют о том, что статины не только безопасны, но и снижают вероятность сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость в реваскуляризации у пациентов с тяжелыми сосудистыми заболеваниями).

Среди других известных негативных эффектов статинов следует отметить небольшое повышение риска развития сахарного диабета, особенно при высоких дозах, хотя требуется больше данных для подтверждения. Также может наблюдаться увеличение частоты геморрагического инсульта у пациентов, уже перенесших инсульт ранее.

Непереносимость статинов

Непереносимость статинов проявляется в одном или нескольких побочных эффектах, связанных с использованием этих препаратов и исчезающих при снижении дозы или прекращении лечения. Непереносимость может быть полной (недопустимость какой-либо дозы статина) и частичной (недопустимость дозы, необходимой для достижения лечения). Для подтверждения непереносимости врачи назначают как минимум два вида статинов, причем хотя бы один из них — в минимальной дозе.

Некоторые состояния или заболевания могут влиять на побочные эффекты статинов. Коррекция этих модифицируемых факторов может смягчить побочные эффекты препаратов. Среди модифицируемых NLA выделяет: — Гипотиреоз — Неучтенное лекарственное взаимодействие с ингибиторами протеазы, блокаторами кальциевых каналов, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, иммунодепрессантами, колхицином. — Алкоголь — Интенсивная физическая нагрузка — Дефицит витамина D — Ожирение — Сахарный диабет

Согласно оценкам NLA, полная непереносимость статинов наблюдается крайне редко — у менее чем 5% пациентов.

Статины и НАЖБП

Пациенты с НАЖБП имеют те или иные метаболические изменения, например, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, избыточная масса тела или ожирение, дислипидемия. Исследования «до-после» показывают, что у пациентов с НАЖБП, которым назначали статины, наблюдалось снижение АЛТ, АСТ и ГГТ. Эти данные важны еще и тем, что почти у всех пациентов, включенных в исследование и получавших статины, исходные уровни печеночных ферментов были повышены. Это усиливает доказательства того, что терапия статинами безопасна для пациентов с НАЖБП.

Экспериментальные исследования продемонстрировали, что статины могут оказывать прямое положительное влияние на печень, уменьшив воспалительные процессы. Пациенты с хроническими заболеваниями печени, принимающие статины, имеют меньший риск декомпенсации.

Степень фиброза печени, измеренная неинвазивно с помощью прибора FibroScan, была ниже у пациентов, получавших статины. Показатели эластичности печени в ряде исследований улучшались больше в группе пациентов, принимающих статины, особенно в группе с исходной эластичностью выше 12 кПа. Несмотря на то, что в целом данные однозначно подтверждают положительное влияние терапии статинами на фиброз, прямая причинно-следственная связь еще не доказана, проводятся исследования.

Если у меня есть НАЖБП, могу ли я использовать статины?

Пациенты с НАЖБП не должны отказываться от статинов, даже если у них наблюдается небольшое повышение ферментов печени. Исследование, включающее 4024 пациента с гиперхолестеринемией, не показало увеличение рисков гепатотоксичности у тех, у кого выявлены повышенные уровни АЛТ или АСТ и которые принимали статины. Более того, данные, собранные на более чем 11 000 пациентах в рамках рандомизированных клинических испытаний, показали, что статины улучшают течение НАЖБП и неалкогольного стеатогепатита, а В два раза снижают частоту сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

В 2019 году вышла статья о влиянии НАЖБП на частоту сердечно-сосудистых заболеваний среди жителей Германии. Авторы отмечали, что полученные данные подчеркивают важность интенсивной модификации факторов риска, включая использование статинов у пациентов с НАЖБП, и необходимость скрининга их на сердечно-сосудистые заболевания.

Исследование GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation) включало 1600 пациентов с ишемической болезнью сердца, которых случайным образом распределили на группы «стандартное лечение» и «лечение аторвастатином» с целью достижения целевого уровня ЛПНП. По завершении исследования данные были вновь проанализированы с целью выявления дополнительных результатов, не входивших в изначальные цели исследования (т.е. post-hoc анализ). Выяснилось, что у пациентов с умеренно повышенной активностью АЛТ или АСТ и признаками НАЖБП по данным УЗИ, которые получали статины, риски сердечно-сосудистых событий значительно снижались. Через три года наблюдений произошли улучшения в состоянии НАЖБП, а вероятность сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 64% по сравнению с теми, кто не принимал аторвастатин.

Так как неблагоприятные исходы при НАЖБП, в основном, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, статины являются важным аспектом в ведении пациентов с данной патологией печени.

Терапия статинами при других заболеваниях печени

Известно, что рецептор ЛПНП играет роль в репликации вируса гепатита С. Исследования показали, что прием статинов может улучшить вирусологический ответ на противовирусную терапию с минимальным влиянием на биохимию печени. Некоторые статины (например, розувастатин) следует избегать в течение (в среднем 8-12 недель) лечения гепатита С ледипасвиром и/или софосбувиром из-за взаимодействий между лекарствами. В таких случаях стоит рассмотреть альтернативные препараты из группы статинов на время терапии. Прием статинов при гепатите С считается безопасным.

Существующие данные свидетельствуют о потенциальной пользе терапии статинами у пациентов с циррозом печени. Пока имеются данные по циррозу класса А и В по Child Pugh, для класса С необходимо подтверждение на более крупной выборке, после чего статины можно будет широко рекомендовать к приему.

Наиболее клинически значимой проблемой, возникающей при применении статинов у пациентов с цирозом печени, оказывается миопатия, которая может быть связана с высокими концентрациями статинов в сыворотке крови при выраженных нарушениях функции печени. Исследования на больших группах пациентов с циррозом показали, что терапия статинами для коррекции дислипидемии ассоциируется со снижением рисков печеночной декомпенсации, развития гепатоцеллюлярной карциномы и смерти. Ограниченные рандомизированные исследования у пациентов с циррозом и портальной гипертензией показывают, что статины уменьшают портальную гипертензию, вероятно, за счет снижения сопротивления в печени. Однако для окончательных выводов необходимы дальнейшие крупные рандомизированные контролируемые исследования с участием больших групп пациентов.

Нередко в СМИ, Интернете, книгах можно встретить информацию, что не нужно принимать статины из-за их токсического действия на печень, тем более при наличии уже существующей патологии печени. Действительно, статины потенциально могут вызывать очень редкие побочные эффекты со стороны печени, однако это единичные случаи, и они не должны перечеркивать потенциальную пользу от доказанного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, что имеет гораздо большее значение для здоровья. Риски отказа от приема статинов перевешивают риски приема статинов! По данным крупномасштабных клинических исследований статины не только безопасны, но и снижают вероятность развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость оперативных вмешательств по реваскуляризации среди пациентов с тяжелыми сосудистыми заболеваниями).