Почему при приеме метотрексата 15 мг в неделю возникают боли и дрожь в руках

При приеме метотрексата в дозе 15 мг в неделю могут наблюдаться разные побочные эффекты, включая ломоту и дрожь в руках. Это может быть связано с воздействием препарата на нервную систему или с изменениями в общем состоянии организма.

Важно обсудить эти симптомы с лечащим врачом, поскольку он сможет предложить возможности для коррекции дозировки или смены терапии, а также проверить наличие других причин, которые могут вызывать такие проявления.

ММА им. И.М. Сеченова

При лечении воспалительных ревматологических расстройств используется широкий спектр медикаментов, обладающих различными химическими структуруми и фармакологическими свойствами, общий механизм которых заключается в способности подавлять воспалительный процесс [1]. Среди современных противоревматических средств особенно выделяется метотрексат (МТ), о применении которого в ревматологии впервые упомянули примерно 50 лет назад. Однако в последние годы МТ стал рассматриваться как один из самых мощных и действенных противовоспалительных препаратов, используемых не только для лечения ревматических заболеваний, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человеческого организма [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Эффективность терапии и возникающие в процессе лечения токсические реакции при применении МТ в значительной степени определяются его антифолатными свойствами. В организме человека фолиевая кислота расщепляется под действием фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФ) с образованием активных метаболитов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые участвуют в преобразовании гомоцистеина в метионин, синтезе пуринов и тимидилата, необходимых для образования ДНК.

Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ.

Эти метаболиты, в отличие от «нативного» МТ, ингибируют не только ДГФ, но и «дистальные» фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу и 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу, и других. Известно, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, наблюдается, как правило, лишь при назначении высоких доз МТ (100–1000 мг/м2), что формирует основу антипролиферативного действия препарата, важного для лечения онкологических заболеваний. В то же время при применении малых доз МТ фармакологические эффекты связываются с действиями его глутаминированных метаболитов, что приводит к накоплению аденозина. Важно помнить, что аденозин – это пуриновый нуклеозид, образующийся при расщеплении АТФ внутри клетки, способный подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции.

Таким образом, эти данные позволяют рассматривать МТ, особенно при применении его в умеренных дозах, не как иммуносупрессивный (антипролиферативный) агент, а как представитель нового класса препаратов нестероидной противовоспалительной терапии (НПВП), чья противовоспалительная активность связана не с подавлением синтеза простагландинов (как у традиционных НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в зоне воспаления (табл. 2).

Некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с его воздействием на синтез полиаминов, необходимых для клеточной пролиферации и синтеза белков, а также играющих роль в клеточно-опосредованных иммунных ответах.

Противовоспалительные свойства МТ были подтверждены в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, а также артрита, вызываемого иммунизацией стрептококком, и коллагенозного артрита. В клинических испытаниях установлено, что клинический эффект при использовании МТ наступает заметно быстрее, чем при лечении другими основными препаратами, включая цитостатики, ярко проявляется зависимость от дозы, быстро исчезает после прекращения лечения и коррелирует со снижением уровня острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом наблюдается тенденция к изменению синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2 тип (ИЛ-10) на фоне лечения низкими дозами МТ, что объясняет выраженные противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты, особенно заметные при ревматоидном артрите (РА), заболеваниях, зависимых от Th1. Еще одной функцией МТ является подавление выработки протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих ключевую роль в разрушении суставов при РА. Совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что способствует выработке антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и подавляет синтез ИЛ-1b. Повышение дифференцировки моноцитов связано с увеличением их чувствительности к апоптозу, индуцированному ФНО. Это позволяет предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ включает подавление рекрутирования незрелых и «воспалительных» моноцитов из костного мозга к очагу воспаления и сокращение продолжительности жизни этих клеток в воспалительных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматологических заболеваниях метотрексат назначается раз в неделю (перорально или парентерально), так как более частое применение связано с возникновением острых и хронических токсических реакций. Из-за возможной непереносимости приема больших доз препарата рекомендуется дробить дозу с интервалом 12 часов, принимая утром и вечером.

Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При увеличении дозировки МТ анализ токсичности следует проводить через 6 дней после приема. Парентеральное введение МТ применяют, если пероральный прием оказывается неэффективным или появляются токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Важно отметить, что отсутствие эффекта при пероральном применении МТ может быть связано не только с неэффективностью самого препарата, но и с низкой абсорбцией в ЖКТ, что не позволяет достичь необходимой концентрации в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания между 3-й и 4-й неделями. Хотя негативное влияние терапии МТ на процессы заживления ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не было дебатируемо доказано, рекомендуется приостанавливать лечение за неделю до предполагаемой операции и не начинать снова в течение 2 недель после нее. Особое внимание следует уделять взаимодействиям между МТ и НПВП, так как такая комбинация часто используется в терапевтической практике лечения различных ревматических заболеваний. Во время приема МТ следует избегать назначения салицилатов и отдавать предпочтение НПВП кратковременного действия. Некоторые эксперты советуют временно заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в малых дозах в тот же день, когда принимается МТ.

Побочные явления и методы их коррекции

Ключевые стратегии, направленные на уменьшение вероятности возникновения побочных реакций, снижение токсичности МТ и мониторинг состояния пациентов, изложены в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные явления, наблюдаемые при лечении МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на три главные группы:

• “Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда можно устранить, приостановив лечение.

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

Согласно данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если она назначается сразу или в течение первых шести месяцев терапии МТ, сопровождается 70% снижением количества гастроэтерологических побочных эффектов. Важно отметить, что фолиевую кислоту следует назначать не ранее чем через 24 часа после приема МТ и в дозах, меньших, чем доза самого препарата. Исследования показывают, что добавление фолиевой кислоты (5–27,5 мг/сут) помогает снизить уровень гомоцистеина, что в свою очередь уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, встречающихся у 1% населения. Внедрение терапии низкими дозами МТ в клиническую практику стало важным достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозировках 7,5–25 мг в неделю при РА (включая ранние случаи) исследовалась в многочисленных контролируемых испытаниях, подтвердивших его превосходство над плацебо и другими противоревматическими средствами, в том числе у пациентов, устойчивых к другим основным препаратам [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение.

Значительным преимуществом МТ является возможность его длительного применения без снижения эффективности и появления побочных эффектов. Установлено, что более половины пациентов продолжают курс лечения препаратом и после 5–10 лет после начала терапии. Это существенно превышает продолжительность лечения другими основными противоревматическими средствами. Примечательным является то, что отсутствие эффекта становится основанием для прекращения терапии менее чем у 10% пациентов.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает ключевую позицию в комбинированной терапии РА, что позволяет снизить дозировки препарата, следовательно, повысить переносимость и уменьшить вероятность появления побочных эффектов. Особое внимание уделяется исследованию возможности совместного применения МТ и циклоспорина А (ЦсА), который является одним из самых эффективных средств с селективной иммуносупрессивной активностью.

Недавние исследования показали, что одновременное назначение МТ и ЦсА ведет к увеличению концентрации МТ в плазме на 26% и снижению уровня основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом не наблюдается изменений в метаболизме самого ЦсА.

Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома.

Примечательно, что частота побочных эффектов у пациентов, принимавших комбинированную терапию МТ и ЦсА, была схожа с таковой при монотерапии МТ. Совсем недавно появились данные, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых шести месяцев, сохраняется у пациентов в течение следующих шести месяцев.

У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Существуют результаты о высоком уровне эффективности лечения метотрексатом (МТ) у пациентов, страдающих синдромом Фелти. У подавляющего количества таких больных при применении низких доз метотрексата (7,5 мг в сутки) отмечается увеличение количества гранулоцитов и снижение со скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в среднем через 4-6 недель после начала терапии. Применение метотрексата способствует достижению ремиссии или значительного клинического улучшения у людей с болезнью Стилла у взрослых.

В недавнем времени поступили несколько сообщений о возможности усиления лечения метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом (РА), у которых наблюдаются очень высокая активность заболевания и тяжелые системные проявления, не поддающиеся стандартной терапии. Эффективность высоких доз метотрексата при внутривенном введении при РА выглядит особенно убедительно в случаях, когда заболевание протекает в тяжелой форме, а также при наличии ревматоидного васкулита. Можно предположить, что синхронизация пульс-терапии метотрексатом с программным плазмаферезом может повысить ее эффективность, аналогично тому, как это делается в интенсивной терапии системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Следовательно, теоретическое обоснование и всеобъемлющее применение метотрексата в клинической практике для терапии хронических воспалительных заболеваний, особенно ревматических, несомненно, стали одним из наиболее значительных достижений медицины в конце XX века, рядом с внедрением глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительное лечение ревматических заболеваний. М. М-Сити. 1996; 345.

2. Alarcon G.S. Метотрексат: его использование при лечении ревматоидного артрита и других ревматических нарушений. В: Артрит и сопутствующие состояния. Учебник по ревматологии, 13-е издание.

Ed. W.J.

Koopman. Williams Wilkins. Балтимор, Филадельфия, Лондон.

1997; 1: 679–98.

3. Cronstein B.N. Механизм действия метотрексата. Rheum. Dis. Clin.

Северная Америка.

1997; 23: 739–55.

4. Furst D.E. Обоснованное использование метотрексата при ревматоидном артрите. Br.J. Rheumatol. 1997;36: 1196–204.

Что такое метотрексат?

Метотрексат — основной препарат из группы базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), который используется для лечения ревматоидного артрита. Его называют «золотым стандартом» лечения, поскольку метотрексат, как правило, назначают пациентам с ревматоидным артритом, если нет противопоказаний.

Метотрексат выступает в роли антиметаболита, что означает, что он препятствует обмену веществ на клеточном уровне. Этот препарат наиболее эффективно влияет на быстро делящиеся клетки, такими являются избыточно активные иммунные клетки. В нормальных условиях они защищают организм от инфекций, но при ревматоидном артрите атакуют здоровые ткани. Это также затрагивает клетки костного мозга, волосяные луковицы, клетки желудочно-кишечного тракта и другие. В связи с этим могут возникнуть побочные эффекты, такие как нарушения в работе системы кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, диарея), а также стоматит, выпадение волос и аллергические реакции. Эти эффекты чаще проявляются при использовании высоких (онкологических) доз метотрексата и значительно реже — при применении низких (ревматологических) доз.

Несмотря на возможные побочные явления, метотрексат остается одним из самых эффективно действующих средств групы базисных противоревматических препаратов (БПВП), который можно назначать на любой стадии ревматоидного артрита. Благодаря применению метотрексата, особенно в комбинации с другими лекарственными средствами, у большинства пациентов удается достичь ремиссии.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — инновационная группа препаратов для лечения ревматоидного артрита. Препараты из этой группы уменьшают избыточную активность отдельных компонентов иммунной системы, но при этом не угнетают иммунитет целиком. Это позволяет точечно нейтрализовать патологическую активность иммунной системы и быстрее достигать ремиссии заболевания, что значительно повышает качество жизни пациентов — уменьшаются или полностью купируются проявления артрита, пропадает чувство утренней скованности и снижается усталость.

О преимуществах генетически модифицированных препаратов, их воздействии на ревматоидный артрит и о том, какие из них применяются в России, смотрите в статье.

Как снизить вероятность побочных эффектов при приеме метотрексата

Побочные реакции, возникающие при лечении метотрексатом, хорошо изучены. Их можно свести к минимуму, если соблюдать следующие рекомендации.

Регулярно проходить обследования

При назначении метотрексата врачи предписывают ряд лабораторных и инструментальных исследований, что позволяет отслеживать функционирование различных органов. В зависимости от результатов анализов, специалист может скорректировать дозу препарата, приостановить его прием или заменить на другой. Эта практика способствует достижению ремиссии и предотвращению появления нежелательных побочных эффектов. Пренебрежение необходимыми обследованиями может привести к пропуску серьезных осложнений, которые со временем могут усугубиться.

Ниже перечислены ключевые лабораторные исследования и их частота, основанные на актуальных клинических рекомендациях по лечению РА. В зависимости от состояния здоровья пациента, врач может назначить дополнительные анализы или изменить временные промежутки между их выполнением.

Биохимический анализ крови на АСТ и АЛТ. Позволяет отслеживать изменения в работе печени. Повышенное значение АСТ и АЛТ свидетельствует о нарушениях в работе печени. В такой ситуации врач может снизить дозировку или же вовсе отменить препарат. Анализ сдается:

• в начале терапии — каждые 2-4 недели;
• через 1-3 месяца после начала — каждые 1-3 месяца;
• через 6-12 месяцев после начала лечения — каждые 3 месяца или по показаниям.

Общий анализ крови. Позволяет отслеживать изменения в кроветворной системе, так как метотрексат воздействует на костный мозг. Анализ сдается:

• в начале лечения — каждые 2-4 недели;
• через 1-3 месяца после начала лечения — каждые 1-3 месяца;
• через 6-12 месяцев после старта терапии — каждые 3 месяца или по показаниям.

Биохимический анализ крови на креатинин. Позволяет отслеживать, как изменяется работа почек во время лечения. В некоторых случаях пациенты начинают самостоятельно принимать лекарственные препараты, которые в сочетании с метотрексатом повышают его токсическое действие на почки. Анализ сдается:

• первые 3 месяца — каждые 2-4 недели;
• после 6-12 месяцев — каждые 8-12 недель.

Рентгенография грудной клетки проводится перед началом лечения и затем раз в год, при отсутствии жалоб со стороны дыхательной системы или в любой момент при наличии жалоб. Исследование назначается для исключения инфекционных процессов и других патологий легких, а Во время терапии, если имеются соответствующие показания, такие как кашель или одышка. Это связано с возможным токсическим воздействием метотрексата на легкие. При своевременном выявлении патологии и изменения в лечебной стратегии можно избежать осложнений и продолжить лечение РА.

Принимать фолиевую кислоту

Когда фолиевая кислота поступает в клетку, она соединяется с определенным ферментом — дигидрофолатредуктазой. Данный фермент восстанавливает фолиевую кислоту до активной формы, в которой она выполняет биологические функции. Быстро делящиеся клетки, включая иммунные, особенно нуждаются в фолиевой кислоте.

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу — он связывается с ферментом и тормозит его работу. Из-за этого фолиевая кислота не переходит в активную форму и иммунные клетки не могут полноценно делиться и размножаться. Таким образом реализуется противоопухолевое и иммуносупрессивное действие метотрексата. Чтобы снизить токсический эффект метотрексата на остальные клетки организма, врачи назначают прием фолиевой кислоты. При этом важно соблюдать следующие правила:

• Минимальная еженедельная доза, которую пациент должен получать, согласно клиническим рекомендациям, составляет 5 мг;
• Фолиевую кислоту следует принимать как минимум через 24 часа после приема метотрексата, чтобы не ослаблять его действие.

Соблюдать рекомендации по применению

Основные рекомендации по применению препарата изложены в инструкции. Рекомендуется задать врачу следующие вопросы, чтобы лучше понять, как оптимально принимать метотрексат в вашей ситуации:

• Есть ли необходимость разделять один прием метотрексата на два — утренний и вечерний, чтобы уменьшить его токсическое воздействие? Как следует принимать в этом случае фолиевую кислоту?
• Существует ли необходимость перейти на инъекционный метотрексат вместо таблеток? Существует рекомендации, которые утверждают, что при дозе выше 15 мг/неделю стоит перейти на инъекции. Это помогает снизить риск побочных эффектов, сохраняя при этом лечебный эффект.
• С какими побочными эффектами при применении метотрексата данного производителя чаще всего сталкиваются пациенты и что предпринять, если они проявятся у меня?
• Как следует сочетать другие лекарства с метотрексатом? Одновременный прием противовоспалительных и некоторых антибактериальных препаратов, лефлуномида, закиси азота, омепразола, ретиноидов, салицилатов, тетрациклинов, цисплатина и других может влиять на уровень метотрексата.
• Необходимо ли соблюдать определенную диету или отказаться от каких-либо продуктов и алкоголя?

Отказаться от алкоголя на время лечения

При совместном приеме метотрексата с алкоголем увеличивается его токсическое действие на клетки печени. Поэтому во время лечения необходимо отказаться от любых алкогольных напитков.

Причины, которые чаще всего провоцируют обострение при ревматоидном артрите

Рассмотрим факторы, которые, согласно опыту и статистике, могут приводить к обострению заболевания.

4 основных принципа в лечении ревматоидного артрита, которых придерживается врач

Подписаться на обновления

• Условия использования сайта
• Политика обработки персональных данных
• Политика использования Cookies

Информация на данном сайте не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ, перенесенные недавно операции, подагра или наличие почечных камней в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Классификация воздействия на плод согласно стандартам FDA — X.

На время терапии стоит прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Среди побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз) могут быть как анемия, так и лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия из-за лейкопении; в редких случаях — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболия (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены и легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Среди негативных реакций со стороны органов ЖКТ наблюдаются гингивит, фарингит, язвенный стоматит, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, язвы в ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (риск повышен у пациентов, получающих длительное или непрерывное лечение).

Со стороны мочеполовой системы могут возникнуть: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия, выраженная нефропатия, дисменорея, нестабильная олигоспермия, нарушения в процессах оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции могут проявляться в виде лихорадки, озноба, кожной сыпи, крапивницы, анафилаксии.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Побочные действия

— потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, воспаление и язвы слизистой полости рта и глотки (особенно в первые 24-48 часов после употребления метотрексата), диспепсия;

— повышение активности ферментов печени (АЛАТ, АСАТ, щелочная фосфатаза) и уровня билирубина;

— лейкопения, тромбоцитопения, анемия

— головная боль, утомляемость, сонливость, трудности с речью (дизартрия), афазия, гемипарез, частичный паралич, судороги; при использовании высоких доз возможно временное ухудшение когнитивных функций, эмоциональные колебания, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

— легочные осложнения в связи с интерстициальным альвеолитом/пневмонитом вплоть до летального исхода (сухой раздражительный кашель, одышка, переходящая в диспноэ, боли в груди, жар). Если такие симптомы возникли необходимо немедленно прекратить прием метотрексата и исключить возможность инфекции (в том числе пневмонии)

— диарея, особенно в первые сутки или двое после применения метотрексата.

— сыпь, покраснение кожи, зуд.

— панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства

— зафиксированы случаи лимфомы, состояние которых часто улучшалось после отмены метотрексата.

— желудочно-кишечные язвы и кровотечения

— жировая дистрофия печени, фиброз и цирроз печени (при нормальных показателях печеночных ферментов), печеночный некроз, диабет, снижение уровня альбумина в сыворотке, воспаление поджелудочной железы (панкреатит).

— крапивница, фотосенсибилизация, изменение пигментации кожи, алопеция, увеличение размера ревматических узлов, болезненные проявления псориатических бляшек, серьезные токсические реакции, кожная сыпь, напоминающая герпес, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), язвы и некроз кожи, эксфолиативный дерматит).

— артралгия, миалгия, остеопороз, переломы

— раздражение и язвы мочевого пузыря (возможно, с гематурией), затруднения при мочеиспускании.

— тяжелые аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, внезапная смерть

— воспаление и поражение слизистой оболочки влагалища.

— перикардит, скопление жидкости в области перикарда, тампонада сердца, понижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, тромбоз сосудов головного мозга, глубоких вен, ретинальных вен, тромбофлебит и легочную эмболию).

— сильное ослабление зрения, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах)

— фарингит, одышка, бронхиальная астма.

— гингивит, мальабсорбция, энтерит, мелена

— острое воспаление печени и её токсическое повреждение.

— изменения в пигментации ногтей, акне, петехии, экхимозы, утрата пигментации кожи.

— цистит, нефропатия, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, олигурия, анурия, азотемия

— опасные для жизни оппортунистические инфекции (включая пневмоцистную пневмонию), цитомегаловирусные инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (включая фатальные случаи), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные вирусом герпеса (включая диссеминированную форму).

— резкое подавление деятельности костного мозга, апластическая анемия, лимфаденопатические расстройства (частично обратимые), лимфопролиферативные заболевания, эозинофилия, нейтропения, гипогаммаглобулинемия

— мышечная слабость или парестезия конечностей, изменение вкуса (металлический привкус), острый асептический менингит, паралич.

— затруднения дыхания, хроническая обструктивная болезнь легких, скопление жидкости в плевральной полости.

— кровавая рвота, мегаколон

— возобновление хронического гепатита, острое повреждение печени, герпетический гепатит, недостаточный функционал печени.

— острый паронихий, фурункулез, экхимоз, телеангиэктазия, дрожжевой микоз, аллергический васкулит, гидраденит

— высокая температура, замедление заживления ран, иммуносупрессия (снижение способности к борьбе с инфекциями).

— снижение половой функции, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, болезненные менструации, влагалищные выделения, гинекомастия, бесплодие, самопроизвольные аборты, перинатальные потери.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому

— гипоплазия костного мозга, тяжелая анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

— выраженная почечная или печеночная недостаточность,

— ветряная оспа (включая недавние случаи), опоясывающий лишай, туберкулез, ВИЧ и прочие инфекционные недуги.

— наследственная непереносимость лактозы, нехватка фермента Lapp-лактазы, мальабсорбция глюкозы и галактозы.

— язвы ротовой полости и желудочно-кишечного тракта

— совместное применение живых вакцин.

— беременность и кормление грудью

— возраст пациента до 3 лет.

— наличие выпота в плевральной полости.

— подагра или нефролитиаз в анамнезе

— проведенные ранее курсы лучевой терапии или химиотерапии.

Какие анализы нужно сдавать и как часто?

АЛТ, АСТ, креатинин, общий анализ крови сдается 1 раз в месяц первые 3 мес лечения, затем раз в 3 мес, при достижении ремиссии — раз в 6 мес.

Если уровень АЛТ и АСТ увеличивается более чем в три раза выше верхней границы нормы, метотрексат отменяется. Гепатопротекторы в этом случае не требуются. Просто необходимо дождаться, пока уровни трансаминаз нормализуются самостоятельно.

Также метотрексат отменяется при снижении количества лейкоцитов ниже 4 и тромбоцитов ниже 150.

СРБ нужен для ревматолога, чтобы оценить активность заболевания и эффективность терапии